Bezafibrate-prøve ved CPT2-mangel

Fettsyrer er hovedkilden til energi for ikke-glukoseavhengige vev under faste og langvarig trening. Carnitine Palmitoyltransferase (CPT) 1 og 2 er nøkkelenzymer i reguleringen av mitokondriell FAO, ved å regulere innføringen av langkjedede fettsyrer i mitokondriematrisen. CPT2-mangel er blant de vanligste arvelige lidelsene i mitokondriell fettsyreoksidasjon (FAO). De neonatale og infantile formene for CPT2-mangel er livstruende sykdommer med hepatokardiomuskulær presentasjon. Den voksne formen presenterer seg som tilbakevendende angrep av rabdomyolyse, for det meste utløst av langvarig trening, faste og infeksjoner, og regnes vanligvis som en "mild" sykdom. Imidlertid lider pasienter ofte av permanent muskelsvakhet og/eller hyppige (ukentlig og noen ganger daglige) rabdomyolyseanfall, som av og til resulterer i alvorlige episoder med akutt nyresvikt, og sjelden i plutselig død.

Forskjeller i den kliniske alvorlighetsgraden av de distinkte formene for CPT2-mangel korrelerer i noen grad med in vitro-data. Når målt i fibroblaster eller lymfocytter, er den gjenværende CPT2-aktiviteten og den langkjedede fettsyreoksidasjonen (LCFAO) vanligvis mindre enn 10 % av kontrollverdiene i neonatale og infantile former, mens de oftest er over 20 % av kontrollene. i voksen form.

Klinisk behandling av pasienter med CPT2-mangel er fortsatt dårlig, og lykkes oftest ikke med å forbedre deres kliniske tilstand betydelig. Behandlingen er for det meste avhengig av begrensning i lipidinntak og begrensning av faste og trening. Vi bestemte oss for noen år siden å sette opp et prosjekt for farmakologisk terapi for denne sykdommen, basert på in vitro-testing av farmakologiske midler som potensielt kan øke den resterende enzymaktiviteten i CPT2-mangelfulle cellelinjer. Noen av de beste "kandidat"-legemidlene var PPAR-agonister, brukt siden over to tiår som hypolipidemiske legemidler. PPAR alfa er en transkripsjonsfaktor som tilhører superfamilien av steroid-skjoldbrusk kjernereseptorer, som har vist seg å regulere det konstitutive uttrykket av CPT2-genet og -proteinet i hjerte og lever hos voksne mus og å mediere oppregulering av CPT2-genet i respons på fibrater i muselever. Vi har nylig vist at bezafibrat, en PPAR alfa-agonist, var i stand til å gjenopprette nær normalen den tilsynelatende CPT2-aktiviteten og LCFAO i både fibroblaster og dyrkede myoblaster fra flere pasienter med den voksne formen for CPT2-mangel. Derfor er formålet med den nåværende søknaden å teste in vivo den potensielt gunstige effekten av bezafibratbehandling i en kohort på 12 pasienter med den voksne formen av denne sykdommen. Alle pasienter behandles klinisk av en av de 2 forskningsgruppene som er involvert i dette prosjektet, nemlig nevrologisk avdeling ved l'hospital Pitié-Salpétrière og genetikkavdelingen i l'hospital Necker-Enfants Malades. Pasienter som oppfyller inklusjonskriteriene vil først bli sendt til en 6-måneders periode med klinisk og biologisk undersøkelse, med en skriftlig registrering av hvert kliniske symptom, og måling av CK-aktivitet en gang i måneden. Den første undersøkelsen vil omfatte i) muskeltesting, ii) måling av CPT2-aktivitet, LCFAO og kvantifisering av CPT2-transkripsjoner både i lymfocytter og i en fersk liten prøve av skjelettmuskulatur, og iii)analyse av acylkarnitiner, en forbindelse akkumulert oppstrøms for metabolsk blokkering i blodet. Bezafibrat vil deretter bli daglig tilført som en dose på 400 til 600 mg, avhengig av nyrefunksjonen, i 6 måneder. Oppfølging vil fokusere på muskelsymptomatologien og på lever-, muskulær- og nyretoleranse av behandlingen. På slutten av den kliniske studien vil hver pasient bli underkastet en undersøkelse som ligner den første, inkludert en andre muskelbiopsi som brukes til måling av CPT2-aktivitet, LCFAO og mengde CPT2-transkripsjoner. Det må understrekes at for første gang bør en slik terapi direkte påvirke årsaken til sykdommen (den defekte enzymaktiviteten) og ikke bare konsekvensene (akkumulering av cellelipid og defekt energiproduksjon).