Bezafibrat-Studie bei CPT2-Mangel

Fettsäuren sind die Hauptenergiequelle für nicht-glukoabhängiges Gewebe während des Fastens und bei längerem Training. Carnitin-Palmitoyltransferase (CPT) 1 und 2 sind Schlüsselenzyme bei der Regulierung der mitochondrialen FAO, indem sie den Eintritt langkettiger Fettsäuren in die mitochondriale Matrix steuern. CPT2-Mangel gehört zu den häufigsten Erbkrankheiten der mitochondrialen Fettsäureoxidation (FAO). Die neonatalen und infantilen Formen des CPT2-Mangels sind lebensbedrohliche Erkrankungen mit hepatokardiomuskulärer Präsentation. Die erwachsene Form zeigt sich als rezidivierende Rhabdomyolyse-Attacken, die meist durch längere körperliche Betätigung, Fasten und Infektionen ausgelöst werden, und wird normalerweise als „milde“ Krankheit angesehen. Die Patienten leiden jedoch häufig unter dauerhafter Muskelschwäche und/oder häufigen (wöchentlichen und manchmal täglichen) Anfällen von Rhabdomyolyse, die gelegentlich zu schweren Episoden akuter Niereninsuffizienz und selten zum plötzlichen Tod führen.

Der Unterschied im klinischen Schweregrad der verschiedenen Formen des CPT2-Mangels korreliert in gewissem Maße mit In-vitro-Daten. So betragen die CPT2-Restaktivität und die langkettige Fettsäureoxidation (LCFAO) gemessen in Fibroblasten oder Lymphozyten in der Regel weniger als 10 % der Kontrollwerte bei den neonatalen und infantilen Formen, während sie am häufigsten über 20 % der Kontrollen betragen in der Erwachsenenform.

Die klinische Behandlung von Patienten mit CPT2-Mangel ist nach wie vor schlecht und führt meistens nicht zu einer signifikanten Verbesserung ihres klinischen Zustands. Die Behandlung stützt sich bisher hauptsächlich auf die Einschränkung der Lipidaufnahme und die Einschränkung des Fastens und der Bewegung. Wir haben uns vor einigen Jahren entschieden, ein Projekt zur pharmakologischen Therapie dieser Krankheit auf der Grundlage von In-vitro-Tests pharmakologischer Wirkstoffe zu starten, die möglicherweise in der Lage sind, die enzymatische Restaktivität in CPT2-defizienten Zelllinien zu erhöhen. Einige der besten "Kandidaten"-Medikamente waren PPAR-Agonisten, die seit über zwei Jahrzehnten als hypolipidämische Medikamente verwendet werden. PPAR alpha ist ein Transkriptionsfaktor, der zur Superfamilie der nuklearen Steroid-Schilddrüsen-Rezeptoren gehört, von dem gezeigt wurde, dass er die konstitutive Expression des CPT2-Gens und -Proteins im Herz und in der Leber von erwachsenen Mäusen reguliert und die Hochregulierung des CPT2-Gens vermittelt Reaktion auf Fibrate in der Mausleber. Wir haben kürzlich gezeigt, dass Bezafibrat, ein PPAR-Alpha-Agonist, in der Lage war, die scheinbare CPT2-Aktivität und die LCFAO sowohl in Fibroblasten als auch in kultivierten Myoblasten von mehreren Patienten mit der erwachsenen Form des CPT2-Mangels nahezu normal wiederherzustellen. Der Zweck des vorliegenden Antrags besteht daher darin, die potenziell vorteilhafte Wirkung einer Bezafibrat-Therapie in einer Kohorte von 12 Patienten mit der erwachsenen Form dieser Krankheit in vivo zu testen. Alle Patienten werden klinisch von einer der beiden an diesem Projekt beteiligten Forschungsgruppen betreut, nämlich der Abteilung für Neurologie des Krankenhauses Pitié-Salpétrière und der Abteilung für Genetik des Krankenhauses Necker-Enfants Malades. Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllen, werden zunächst einer 6-monatigen klinischen und biologischen Untersuchung unterzogen, mit einer schriftlichen Registrierung aller klinischen Symptome und einer monatlichen Messung der CK-Aktivität. Die anfängliche Untersuchung umfasst i) Muskeltests, ii) Messung der CPT2-Aktivität, LCFAO und Quantifizierung von CPT2-Transkripten sowohl in Lymphozyten als auch in einer frischen kleinen Probe von Skelettmuskeln und iii) Assay von Acylcarnitinen, einer Verbindung, die sich stromaufwärts von angesammelt hat Stoffwechselblockade im Blut. Bezafibrat wird danach je nach Nierenfunktion täglich in einer Dosis von 400 bis 600 mg für 6 Monate verabreicht. Die Nachsorge konzentriert sich auf die muskuläre Symptomatologie und auf die hepatische, muskuläre und renale Verträglichkeit der Behandlung. Am Ende der klinischen Studie wird jeder Patient einer ähnlichen Untersuchung wie der ersten unterzogen, einschließlich einer zweiten Muskelbiopsie zur Messung der CPT2-Aktivität, LCFAO und der Menge an CPT2-Transkripten. Es muss betont werden, dass eine solche Therapie erstmals direkt auf die Ursache der Erkrankung (die gestörte Enzymaktivität) und nicht nur auf deren Folgen (Akkumulation von Zelllipiden und gestörte Energieproduktion) einwirken soll.