CPT2 결핍에 대한 베자피브레이트 임상시험

지방산은 단식 및 장시간 운동 시 비글루코스 의존성 조직의 주요 에너지원입니다. Carnitine Palmitoyltransferase(CPT) 1 및 2는 미토콘드리아 기질 내 장쇄 지방산의 진입을 통제함으로써 미토콘드리아 FAO 조절의 핵심 효소입니다. CPT2 결핍은 미토콘드리아 지방산 산화(FAO)의 가장 흔한 유전 장애 중 하나입니다. CPT2 결핍의 신생아 및 영아 형태는 간심근 증상을 보이는 생명을 위협하는 질병입니다. 성인형은 횡문근융해증의 재발성 발작으로 나타나며 대부분 장기간의 운동, 금식, 감염에 의해 유발되며 일반적으로 "가벼운" 질병으로 간주됩니다. 그러나 환자는 일반적으로 영구적인 근육 약화 및/또는 빈번한(매주, 때로는 매일) 횡문근융해증 발작을 겪으며, 이는 때때로 급성 신부전의 심각한 에피소드를 초래하고 드물게 급사합니다.

뚜렷한 형태의 CPT2 결핍의 임상적 중증도의 차이는 시험관 내 데이터와 어느 정도 상관관계가 있습니다. 따라서 섬유아세포 또는 림프구에서 측정할 때 잔류 CPT2 활성 및 장쇄 지방산 산화(LCFAO)는 일반적으로 신생아 및 영아 형태에서 대조군 값의 10% 미만인 반면, 대부분 대조군의 20% 이상입니다. 성인용으로.

CPT2-결핍 환자의 임상적 관리는 여전히 빈약하며 대부분의 경우 임상 상태를 크게 개선하지 못합니다. 지금까지 치료는 주로 지질 섭취 제한과 단식 및 운동 제한에 의존했습니다. 우리는 몇 년 전에 CPT2 결핍 세포주에서 잔류 효소 활성을 잠재적으로 증가시킬 수 있는 약리학적 제제의 시험관 내 테스트를 기반으로 이 질병에 대한 약리학적 치료 프로젝트를 설정하기로 결정했습니다. 최고의 "후보" 약물 중 일부는 PPAR 작용제였으며, 20년 넘게 지질강하제로서 사용되었습니다. PPAR 알파는 스테로이드-갑상샘 핵 수용체 슈퍼패밀리에 속하는 전사 인자로, 성체 마우스의 심장과 간에서 CPT2 유전자와 단백질의 구성적 발현을 조절하고 세포에서 CPT2 유전자의 상향 조절을 매개하는 것으로 나타났습니다. 마우스 간에서 피브레이트에 대한 반응. 우리는 최근에 PPAR 알파 작용제인 베자피브레이트가 성인 형태의 CPT2 결핍을 가진 여러 환자의 섬유아세포와 배양된 근육모세포 모두에서 겉보기 CPT2 활성 및 LCFAO를 정상에 가깝게 복원할 수 있음을 보여주었습니다. 따라서, 현재 적용의 목적은 이 질병의 성인 형태를 가진 12명의 환자 코호트에서 베자피브레이트 요법의 잠재적으로 유익한 효과를 생체 내에서 테스트하는 것입니다. 모든 환자는 이 프로젝트에 관련된 2개의 연구 그룹, 즉 l'hospital Pitié-Salpétrière의 신경과와 l'hospital Necker-Enfants Malades의 유전학과에서 임상적으로 관리됩니다. 포함 기준을 충족하는 환자는 먼저 6개월 기간의 임상 및 생물학적 조사에 제출되며, 각 임상 증상의 서면 등록과 한 달에 한 번 CK 활동 측정이 이루어집니다. 초기 검사에는 i) 근육 검사, ii) CPT2 활성 측정, LCFAO, 림프구 및 골격근의 새로운 작은 샘플 모두에서 CPT2 전사체의 정량화, iii) 아실카르니틴 분석, 혈액 내 대사 차단. 이후 베자피브레이트는 신장 기능에 따라 6개월 동안 매일 400~600mg 용량으로 공급됩니다. 후속 조치는 근육 증상과 치료의 간, 근육 및 신장 내성에 초점을 맞출 것입니다. 임상 시험이 끝나면 각 환자는 CPT2 활성, LCFAO 및 CPT2 전사체의 양을 측정하는 데 사용되는 두 번째 근육 생검을 포함하여 초기 검사와 유사한 검사를 받게 됩니다. 처음으로 그러한 요법이 질병의 결과(세포 지질 축적 및 결함 있는 에너지 생산)뿐만 아니라 질병의 원인(결함 있는 효소 활동)에 직접 영향을 미친다는 점을 강조해야 합니다.