Adefovirdipivoxil til behandling af patienter med kronisk hepatitis B-relateret avanceret fibrose eller skrumpelever

Inklusionskriterier:

• Mandlige eller kvindelige patienter ≥ 18 år
• En kvinde er berettiget til at deltage i og deltage i denne undersøgelse, hvis hun har: a) ikke-fertilitet (dvs. Fysiologisk ude af stand til at blive gravid, herunder enhver kvinde, der er præmenarkal eller postmenopausal); b) den fødedygtige alder med en negativ serumgraviditetstest ved screening og accepterer en af ​​følgende: - fuldstændig afholdenhed fra samleje fra 2 uger før administration af undersøgelseslægemidlet, gennem hele undersøgelsen og i et tidsinterval efter afslutningen eller for tidlig afbrydelse af undersøgelsen for at tage højde for eliminering af forsøgslægemidlet (mindst 5 halveringstider eller længere, hvis forsøgslægemidlets farmakodynamiske profil berettiger til en længere periode); eller, -Kvindelig sterilisering; eller -Sterilisering af mandlig partner; eller -Implantater af levonorgestrel; eller, -Injicerbart gestagen; eller -Oral prævention (kun kombineret eller gestagen); eller - Enhver intrauterin enhed (IUD) med offentliggjorte data, der viser, at den laveste forventede fejlrate er mindre end 1 % om året (ikke alle IUD'er opfylder dette kriterium); eller - Enhver anden metode med offentliggjorte data, der viser, at den laveste forventede fejlrate for den pågældende metode er mindre end 1 % pr. år; eller - Kun barrieremetode, hvis den bruges i kombination med en af ​​ovenstående acceptable metoder.
• Dokumenteret kronisk hepatitis B-infektion bestemt ved tilstedeværelse af serum HBsAg i mindst 6 måneder (positiv én gang mindst 6 måneder før screening og på tidspunktet for screeningsbesøg).
• Positivt HBV DNA-plasmaassay med screeningsværdi ≥ 1 x 10^5 kopier/ml. (Roche COBAS AMPLICOR TM HBV-monitortest, LLOD <300 kopier/ml)
• Tilstrækkelig nyrefunktion defineret som serumkreatinin ≤1,5 ​​mg/dL (≤130 µmol/L).
• Villig og i stand til at gennemgå to leverbiopsier (før dosering og efter 36 måneders behandling). Undersøgelsens baseline leverbiopsi kan være den seneste leverbiopsi taget inden for 6 måneder efter tilmelding, så længe biopsien blev taget 6 måneder eller mere efter afslutningen af ​​interferon eller 3 måneder eller mere efter afslutning af enhver antiviral behandling (f. famciclovir, lamivudin osv.), og patienten har ikke haft interferonbehandling eller antiviral behandling mellem biopsi og screening.
• Leverbiopsi, der viser fremskreden fibrose/cirrose (Ishak fibrose-score ≥4). Objektglassene skal være tilgængelige for gennemgang af en uafhængig histopatolog.
• Forsøgspersonens tilgængelighed og vilje til at give skriftligt informeret samtykke i henhold til ICH/GCP og lokale retningslinjer.

Ekskluderingskriterier:

1. ALT >10XULN ved screening
2. Child-Pugh-score ≥ 7
3. Anamnese med akut eksacerbation, der fører til forbigående dekompensation
4. Co-infektioner med HIV, HCV eller HDV. Bemærk: Patienter, som er anti-HCV-seropositive, og hos hvem HCV-RNA ikke kan påvises, anses for at være HCV-seropositive og vil ikke være berettiget til optagelse.

5. Enhver af følgende laboratorieparametre inden for 4 uger før start af undersøgelsen: -Hæmoglobin <8,0 g/dL, -Absolut neutrofiltal (ANC) < 1,5 x 10^9/L, -Tal af blodplader ≤50 x 10^9/L, -Bugspytkirtel amylase og/eller lipase >2 x ULN

   • Screening af alfa-føtoprotein (AFP) værdi >50 ng/ml
   • Klinisk, ultralyds- eller radiologisk tegn på levermasse, der tyder på hepatocellulært karcinom.
   • Væsentlige samtidige medicinske og/eller psykiatriske tilstande bortset fra hepatitis B, som efter efterforskernes opfattelse kan forstyrre patientens behandling, vurdering eller compliance i henhold til undersøgelseskravet, såsom malignitet, kongestiv hjertesvigt, nyresvigt, kronisk pancreatitis, diabetes mellitus med dårlig kontrol og alkoholisme.
   • Enhver af følgende medicin med 2 måneder før studiestart (eller forventning om, at forsøgspersonen vil modtage disse i løbet af undersøgelsen): - Nefrotoksisk medicin (f.eks. aminoglykosider, amphotericin B, vancomycin, cidofovir, foscarnet, cisplatin, pentamidin) eller konkurrenter eller renal udskillelse (f.eks. probenecid, sulfinpyrazon), -Hepatotoksisk medicin (f.eks. anabolske steroider, ketoconazol, itraconazol, isoniazid, rifampin, rifabutin).
   • Behandling med immunsuppressive/immunmodulerende midler (inklusive interferon og kortikosteroider) inden for 6 måneder før studiestart.
   • Tilstedeværelse af andre årsager til leversygdom (dvs. hæmokromatose, Wilsons sygdom, alkoholisk leversygdom, ikke-alkoholisk steatohepatitis, autoimmun hepatitis, alfa-1 antitrypsin mangel).
   • En historie med levertransplantation/planlagt til levertransplantation.
   • Graviditet (eller amning) eller, hos personer, der er i stand til at føde børn, manglende evne/vilje til at anvende tilstrækkelig prævention.
   • Kvinder i den fødedygtige alder (post-pubertet), vil eller ude af stand til at få foretaget en graviditetstest ved ethvert studiebesøg.
   • Anamnese med overfølsomhed over for nukleosid og/eller nukleotidanaloger.
   • Samtidig deltagelse i et andet klinisk forsøg, hvor forsøgspersonen er eller vil blive eksponeret for et andet forsøgslægemiddel eller et ikke-undersøgelseslægemiddel eller udstyr inden for 30 dage efter screeningsbesøget.