Adefovirdipivoxil zur Behandlung von Patienten mit chronischer Hepatitis B-bedingter fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose

Einschlusskriterien:

• Männliche oder weibliche Patienten ≥ 18 Jahre
• Eine Frau ist zur Teilnahme an dieser Studie berechtigt, wenn sie: a) nicht gebärfähig ist (d. h. physiologisch nicht in der Lage, schwanger zu werden, einschließlich Frauen vor oder nach der Menopause); b) gebärfähiges Potenzial mit einem negativen Serumschwangerschaftstest beim Screening und stimmt einer der folgenden Bedingungen zu: -vollständige Abstinenz vom Geschlechtsverkehr ab 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments, während der gesamten Studie und für einen Zeitraum nach Abschluss oder vorzeitiger Abbruch der Studie, um die Eliminierung des Prüfpräparats zu erklären (mindestens 5 Halbwertszeiten oder länger, wenn das pharmakodynamische Profil des Prüfpräparats einen längeren Zeitraum rechtfertigt); oder -Sterilisation der Frau; oder -Sterilisation des männlichen Partners; oder -Implantate von Levonorgestrel; oder -Injizierbares Gestagen; oder - Orales Kontrazeptivum (kombiniert oder nur mit Gestagen); oder -Jedes Intrauterinpessar (IUP) mit veröffentlichten Daten, aus denen hervorgeht, dass die niedrigste erwartete Ausfallrate weniger als 1 % pro Jahr beträgt (nicht alle IUPs erfüllen dieses Kriterium); oder – Alle anderen Methoden mit veröffentlichten Daten, aus denen hervorgeht, dass die niedrigste erwartete Ausfallrate für diese Methode weniger als 1 % pro Jahr beträgt; oder -Barriere-Methode nur, wenn sie in Kombination mit einer der oben genannten akzeptablen Methoden verwendet wird.
• Dokumentierte chronische Hepatitis-B-Infektion, bestimmt durch das Vorhandensein von HBsAg im Serum seit mindestens 6 Monaten (einmal positiv, mindestens 6 Monate vor dem Screening und zum Zeitpunkt des Screening-Besuchs).
• Positiver HBV-DNA-Plasmatest mit Screening-Wert ≥ 1 x 10^5 Kopien/ml. (Roche COBAS AMPLICOR TM HBV-Monitortest, LLOD <300 Kopien/ml)
• Ausreichende Nierenfunktion, definiert als Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl (≤ 130 µmol/l).
• Bereit und in der Lage, sich zwei Leberbiopsien zu unterziehen (vor der Dosierung und nach 36 Monaten Therapie). Die Leberbiopsie zu Studienbeginn kann die letzte Leberbiopsie sein, die innerhalb von 6 Monaten nach der Aufnahme in die Studie entnommen wurde, sofern die Biopsie 6 Monate oder mehr nach Abschluss einer Interferonbehandlung oder 3 Monate oder mehr nach Abschluss einer antiviralen Behandlung (z. B. Famciclovir, Lamivudin usw.) und der Patient hat zwischen der Biopsie und dem Screening keine Interferontherapie oder eine antivirale Therapie erhalten.
• Leberbiopsie zeigt fortgeschrittene Fibrose/Zirrhose (Ishak-Fibrose-Score ≥4). Die Objektträger müssen zur Überprüfung durch einen unabhängigen Histopathologen verfügbar sein.
• Verfügbarkeit und Bereitschaft des Probanden, eine schriftliche Einverständniserklärung gemäß ICH/GCP und lokalen Richtlinien abzugeben.

Ausschlusskriterien:

1. ALT >10XULN beim Screening
2. Child-Pugh-Score ≥ 7
3. Vorgeschichte einer akuten Exazerbation, die zu einer vorübergehenden Dekompensation führte
4. Koinfektionen mit HIV, HCV oder HDV. Hinweis: Patienten, die Anti-HCV-seropositiv sind und bei denen HCV-RNA nicht nachweisbar ist, gelten als HCV-seropositiv und können nicht aufgenommen werden.

5. Einer der folgenden Laborparameter innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn: -Hämoglobin <8,0 g/dl, -Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1,5 x 10^9/L, -Thrombozytenzahl ≤50 x 10^9/L, -Pankreas-Amylase und/oder Lipase >2 x ULN

   • Screening-Wert des Alpha-Fetoproteins (AFP) >50 ng/ml
   • Klinische, sonographische oder radiologische Hinweise auf eine Lebermasse, die auf ein hepatozelluläres Karzinom hindeutet.
   • Signifikante gleichzeitige medizinische und/oder psychiatrische Erkrankungen außer Hepatitis B, die nach Ansicht der Forscher die Behandlung, Beurteilung oder Compliance des Patienten gemäß den Studienanforderungen beeinträchtigen könnten, wie z. B. Malignität, Herzinsuffizienz, Nierenversagen, chronische Pankreatitis, Diabetes mellitus schlechte Kontrolle und Alkoholismus.
   • Eines der folgenden Medikamente mit 2 Monaten vor Studienbeginn (oder der Erwartung, dass der Proband diese im Verlauf der Studie erhält): - Nephrotoxische Medikamente (z. B. Aminoglykoside, Amphotericin B, Vancomycin, Cidofovir, Foscarnet, Cisplatin, Pentamidin) oder Konkurrenten oder renale Ausscheidung (z. B. Probenecid, Sulfinpyrazon), - Hepatotoxische Medikamente (z. B. anabole Steroide, Ketoconazol, Itraconazol, Isoniazid, Rifampin, Rifabutin).
   • Behandlung mit immunsuppressiven/immunmodulatorischen Mitteln (einschließlich Interferon und Kortikosteroiden) innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn.
   • Vorliegen anderer Ursachen einer Lebererkrankung (z. Hämochromatose, Morbus Wilson, alkoholische Lebererkrankung, nichtalkoholische Steatohepatitis, Autoimmunhepatitis, Alpha-1-Antitrypsin-Mangel).
   • Eine Lebertransplantation in der Vorgeschichte bzw. geplante Lebertransplantation.
   • Schwangerschaft (oder Stillzeit) oder bei gebärfähigen Personen die Unfähigkeit/Unwilligkeit, eine angemessene Empfängnisverhütung durchzuführen.
   • Frauen im gebärfähigen Alter (nach der Pubertät), die bei jedem Studienbesuch bereit oder nicht in der Lage sind, einen Schwangerschaftstest durchzuführen.
   • Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen Nukleoside und/oder Nukleotidanaloga.
   • Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen klinischen Studie, in der der Proband innerhalb von 30 Tagen nach dem Screening-Besuch einem anderen Prüfpräparat oder einem anderen Prüfpräparat oder Gerät ausgesetzt ist oder ausgesetzt sein wird.