Fase III-forsøg med Gemcitabin, Curcumin og Celebrex hos patienter med fremskreden eller inoperabel bugspytkirtelkræft

Kræft i bugspytkirtlen er en aggressiv sygdom med en ekstremt dårlig prognose. Det er den fjerde hyppigste årsag til kræftrelaterede dødsfald med en anslået et-års- og femårs-overlevelsesrate på henholdsvis 21% og 5%. På trods af de seneste fremskridt er den gennemsnitlige overlevelsestid 6-10 måneder for patienter med lokalt fremskreden sygdom og 3-6 måneder for metastatisk sygdom (1). Antimetabolitten gemcitabin er blevet standard kemoterapi for lokalt fremskreden og metastatisk bugspytkirtelkræft efter at have vist en forbedret frekvens af klinisk fordelsrespons og en samlet overlevelsesfordel i forhold til 5-FU (2). Ud over dets kliniske effektivitet har gemcitabin en håndterbar toksicitetsprofil, hvilket gør det til et attraktivt middel at undersøge i kombination med nyere midler. Serier af fase III-forsøg blev udført for at undersøge effektiviteten af ​​kombinationen af ​​gemcitabin og et andet cytotoksisk middel, herunder 5-FU, cisplatin, oxaliplatin og irinotecan. Disse gemcitabin-dubletter viste ingen overlevelsesfordele i forhold til enkeltstof-gemcitabin (3-6). Begrundelsen for at fortsætte med at studere gemcitabin-baserede kombinationer er dog stadig overbevisende.

Curcumin (diferuloylmethan) er en naturlig forbindelse afledt af rhizom af Curcuma Longa, en østindisk plante, almindeligvis kaldet gurkemeje. Det har vist sig at besidde potente antiinflammatoriske og antioxidative egenskaber, som det har en lang historie med diætanvendelse til som fødevaretilsætningsstof. Curcumin har også en potent anti-proliferativ virkning mod en række cancercellelinjer in vitro, som stammer fra dets evne til at modulere mange intracellulære signaltransduktionsveje (7). Humane fase I-II undersøgelser viste, at curcumin var sikkert og indikerede ingen dosisbegrænsende toksicitet, når det blev indtaget gennem munden i doser op til 10 g/dag (8, 9). Disse data, sammen med de dystre terapeutiske muligheder, der er tilgængelige for patienter med bugspytkirtelkræft, tyder på, at curcumin berettiger undersøgelse i denne indstilling. Efterforskere fra MD Anderson Cancer Center og Rambam Medical Center i Haifa har for nylig indledt, hver for sig, et fase II-studie af enkeltstof Curcumin hos patienter med bugspytkirtelkræft (10).

En af erfaringerne fra kræftforskningen i de seneste årtier er, at kombinationsstrategier kan give dramatiske forbedringer i en terapis sikkerhed og effektivitet i forhold til monoterapeutiske regimer, især hvis de kombinerede lægemidler adskiller sig i deres virkemåde. I et nyligt dokument, der blev accepteret til offentliggørelse, demonstrerede vi in ​​vitro mekanismen, den kliniske betydning og implikationerne af en ny kombinatorisk terapi, af celecoxib og curcumin, som blev opdaget i vores laboratorium, til at hæmme væksten af ​​adskillige pancreascellelinjer. P-34 (udtrykker høje niveauer af COX-2), MiaPaca (udtrykker lave niveauer af COX-2) og Panc-1 (ingen ekspression af COX-2) cellelinjer blev udsat for forskellige koncentrationer af celecoxib (0-40 µM), curcumin (0-20 µM) og deres kombination. I P-34-celler forstærkede curcumin synergistisk den hæmmende virkning af celecoxib på cellevækst. Vækstinhiberingen var forbundet med inhibering af proliferation og induktion af apoptose.

Disse eksperimenter viser yderligere, for første gang, at kombinationseffekten er korreleret med synergistisk forøgelse af apoptose og involverer nedregulering af COX-2-protein.

Denne undersøgelse evaluerer gemcitabin i kombination med curcumin og celecoxib til patienter med bugspytkirtelkræft.