Sperimentazione di fase III su gemcitabina, curcumina e Celebrex in pazienti con carcinoma pancreatico avanzato o inoperabile

Il cancro al pancreas è una malattia aggressiva con una prognosi estremamente sfavorevole. È la quarta causa principale di decessi correlati al cancro, con un tasso di sopravvivenza stimato a un anno ea cinque anni rispettivamente del 21% e del 5%. Nonostante i recenti progressi, il tempo mediano di sopravvivenza è di 6-10 mesi per i pazienti con malattia localmente avanzata e di 3-6 mesi per la malattia metastatica (1). L'anti-metabolita gemcitabina è diventata la chemioterapia standard per il carcinoma pancreatico localmente avanzato e metastatico, dopo aver dimostrato un tasso migliore di risposta al beneficio clinico e un vantaggio di sopravvivenza globale rispetto al 5-FU (2). Oltre alla sua efficacia clinica, la gemcitabina ha un profilo di tossicità gestibile, che la rende un agente interessante da studiare in combinazione con agenti più recenti. Sono state condotte serie di studi di fase III per esaminare l'efficacia della combinazione di gemcitabina e un secondo agente citotossico, tra cui 5-FU, cisplatino, oxaliplatino e irinotecan. Questi doppietti di gemcitabina non hanno dimostrato alcun vantaggio in termini di sopravvivenza rispetto alla gemcitabina a singolo agente (3-6). Tuttavia, il razionale per continuare a studiare le combinazioni a base di gemcitabina rimane convincente.

La curcumina (diferuloilmetano) è un composto naturale derivato dal rizoma della Curcuma Longa, una pianta dell'India orientale, comunemente chiamata curcuma. È stato dimostrato che possiede potenti proprietà antinfiammatorie e antiossidanti, per le quali ha una lunga storia di uso dietetico come additivo alimentare. La curcumina ha anche un potente effetto anti-proliferativo contro una varietà di linee cellulari tumorali in vitro, che derivano dalla sua capacità di modulare molte vie di trasduzione del segnale intracellulare (7). Gli studi umani di fase I-II hanno rilevato che la curcumina è sicura e non ha indicato alcuna tossicità dose-limitante se assunta per via orale a dosi fino a 10 g/giorno (8, 9). Questi dati, insieme alle pessime opzioni terapeutiche disponibili per i malati di cancro al pancreas, suggeriscono che la curcumina merita un'indagine in questo contesto. I ricercatori del MD Anderson Cancer Center e del Rambam Medical Center di Haifa, hanno recentemente avviato, separatamente, uno studio di fase II sulla curcumina a singolo agente in pazienti con cancro al pancreas (10).

Una delle lezioni apprese dalla ricerca sul cancro negli ultimi decenni è che le strategie di combinazione possono fornire un notevole miglioramento della sicurezza e dell'efficacia di una terapia rispetto ai regimi monoterapeutici, specialmente se i farmaci combinati differiscono nella loro modalità di azione. In un recente articolo che è stato accettato per la pubblicazione abbiamo dimostrato, in vitro, il meccanismo, l'importanza clinica e le implicazioni di una nuova terapia combinatoria, di celecoxib e curcumina, che è stata scoperta nel nostro laboratorio, nell'inibire la crescita di diverse linee cellulari pancreatiche. Le linee cellulari P-34 (che esprimono alti livelli di COX -2), MiaPaca (che esprimono bassi livelli di COX-2) e Panc-1 (nessuna espressione di COX -2) sono state esposte a diverse concentrazioni di celecoxib (0-40µM), curcumina (0-20µM) e loro combinazione. Nelle cellule P-34, la curcumina ha potenziato sinergicamente l'effetto inibitorio del celecoxib sulla crescita cellulare. L'inibizione della crescita era associata all'inibizione della proliferazione e all'induzione dell'apoptosi.

Questi esperimenti dimostrano inoltre, per la prima volta, che l'effetto di combinazione è correlato con l'aumento sinergico dell'apoptosi e coinvolge la down-regulation della proteina COX-2.

Il presente studio valuta gemcitabina in combinazione con curcumina e celecoxib per i pazienti con cancro al pancreas.