Faza III badania gemcytabiny, kurkuminy i celebrexu u pacjentów z zaawansowanym lub nieoperacyjnym rakiem trzustki

Rak trzustki jest agresywną chorobą o wyjątkowo złym rokowaniu. Jest czwartą najczęstszą przyczyną zgonów związanych z rakiem, z szacowanym rocznym i pięcioletnim wskaźnikiem przeżycia wynoszącym odpowiednio 21% i 5%. Pomimo ostatnich postępów mediana czasu przeżycia wynosi 6-10 miesięcy dla pacjentów z miejscowo zaawansowaną chorobą i 3-6 miesięcy dla choroby przerzutowej (1). Antymetabolit gemcytabina stał się standardową chemioterapią miejscowo zaawansowanego i przerzutowego raka trzustki, po wykazaniu lepszego wskaźnika odpowiedzi na korzyść kliniczną i przewagi w całkowitym przeżyciu w porównaniu z 5-FU (2). Oprócz swojej skuteczności klinicznej gemcytabina ma możliwy do opanowania profil toksyczności, co czyni ją atrakcyjnym środkiem do badań w połączeniu z nowszymi lekami. Przeprowadzono serię badań III fazy oceniających skuteczność połączenia gemcytabiny z drugim środkiem cytotoksycznym, w tym 5-FU, cisplatyną, oksaliplatyną i irynotekanem. Te dublety gemcytabiny nie wykazały przewagi przeżycia nad gemcytabiną w monoterapii (3-6). Jednak uzasadnienie dalszego badania kombinacji opartych na gemcytabinie pozostaje przekonujące.

Kurkumina (diferuloilometan) to naturalny związek otrzymywany z kłącza Curcuma Longa, rośliny wschodnioindyjskiej, powszechnie nazywanej kurkumą. Wykazano, że ma silne właściwości przeciwzapalne i przeciwutleniające, dla których ma długą historię stosowania w diecie jako dodatek do żywności. Kurkumina ma również silne działanie antyproliferacyjne przeciwko różnym liniom komórek nowotworowych in vitro, które wynikają z jej zdolności do modulowania wielu wewnątrzkomórkowych szlaków transdukcji sygnału (7). Badania fazy I-II na ludziach wykazały, że kurkumina jest bezpieczna i nie wykazała toksyczności ograniczającej dawkę przy przyjmowaniu doustnym w dawkach do 10 g/dzień (8, 9). Dane te, wraz z ponurymi opcjami terapeutycznymi dostępnymi dla pacjentów z rakiem trzustki, sugerują, że kurkumina wymaga badań w tym kontekście. Badacze z MD Anderson Cancer Center i Rambam Medical Center w Hajfie rozpoczęli niedawno, oddzielnie, badanie fazy II pojedynczego czynnika kurkuminy u pacjentów z rakiem trzustki (10).

Jedną z lekcji wyciągniętych z badań nad rakiem w ostatnich dziesięcioleciach jest to, że strategie skojarzone mogą zapewnić radykalną poprawę bezpieczeństwa i skuteczności terapii w porównaniu z schematami monoterapeutycznymi, zwłaszcza jeśli połączone leki różnią się sposobem działania. W niedawnym artykule, który został przyjęty do publikacji, wykazaliśmy in vitro mechanizm, znaczenie kliniczne i implikacje nowej terapii kombinatorycznej celekoksybem i kurkuminą, odkrytej w naszym laboratorium, w hamowaniu wzrostu kilku linii komórkowych trzustki. Linie komórkowe P-34 (wyrażające wysoki poziom COX-2), MiaPaca (wyrażające niski poziom COX-2) i Panc-1 (brak ekspresji COX-2) były eksponowane na różne stężenia celekoksybu (0-40 µM), kurkumina (0-20µM) i ich kombinacja. W komórkach P-34 kurkumina synergistycznie wzmacniała hamujący wpływ celekoksybu na wzrost komórek. Zahamowanie wzrostu było związane z zahamowaniem proliferacji i indukcją apoptozy.

Eksperymenty te po raz pierwszy pokazują ponadto, że efekt połączenia jest skorelowany z synergistycznym zwiększeniem apoptozy i obejmuje regulację w dół białka COX-2.

Niniejsze badanie ocenia gemcytabinę w połączeniu z kurkuminą i celekoksybem u pacjentów z rakiem trzustki.