Исследование фазы III гемцитабина, куркумина и целебрекса у пациентов с прогрессирующим или неоперабельным раком поджелудочной железы

Рак поджелудочной железы – агрессивное заболевание с крайне неблагоприятным прогнозом. Это четвертая ведущая причина смертности от рака с предполагаемой годовой и пятилетней выживаемостью 21% и 5% соответственно. Несмотря на недавний прогресс, медиана времени выживания составляет 6-10 месяцев для пациентов с местнораспространенным заболеванием и 3-6 месяцев для метастатического заболевания (1). Антиметаболит гемцитабин стал стандартной химиотерапией для местно-распространенного и метастатического рака поджелудочной железы после того, как продемонстрировал улучшенную частоту клинического положительного ответа и преимущество в общей выживаемости по сравнению с 5-ФУ (2). В дополнение к его клинической эффективности гемцитабин обладает управляемым профилем токсичности, что делает его привлекательным агентом для изучения в сочетании с более новыми агентами. Была проведена серия испытаний фазы III для изучения эффективности комбинации гемцитабина и второго цитотоксического агента, включая 5-ФУ, цисплатин, оксалиплатин и иринотекан. Эти дублеты гемцитабина не продемонстрировали преимущества в выживаемости по сравнению с монотерапией гемцитабином (3–6). Однако доводы в пользу продолжения изучения комбинаций на основе гемцитабина остаются убедительными.

Куркумин (диферулоилметан) представляет собой природное соединение, полученное из корневища куркумы длинной, восточно-индийского растения, обычно называемого куркумой. Было показано, что он обладает мощными противовоспалительными и антиоксидантными свойствами, из-за чего он имеет долгую историю использования в качестве пищевой добавки. Куркумин также обладает мощным антипролиферативным действием против различных линий раковых клеток in vitro, что связано с его способностью модулировать многие пути передачи внутриклеточного сигнала (7). Исследования фазы I-II на людях показали, что куркумин безопасен и не выявил дозолимитирующей токсичности при пероральном приеме в дозах до 10 г/день (8, 9). Эти данные, вместе с мрачными терапевтическими возможностями, доступными для пациентов с раком поджелудочной железы, предполагают, что куркумин требует изучения в этих условиях. Исследователи из Онкологического центра им. М. Д. Андерсона и Медицинского центра Рамбам в Хайфе недавно инициировали отдельно исследование II фазы монотерапии куркумином у пациентов с раком поджелудочной железы (10).

Один из уроков, извлеченных из исследований рака в последние десятилетия, заключается в том, что комбинированные стратегии могут обеспечить значительное улучшение безопасности и эффективности терапии по сравнению с монотерапевтическими режимами, особенно если комбинированные препараты различаются по механизму действия. В недавней статье, которая была принята к публикации, мы продемонстрировали in vitro механизм, клиническое значение и последствия новой комбинированной терапии целекоксибом и куркумином, которая была открыта в нашей лаборатории, для ингибирования роста нескольких линий клеток поджелудочной железы. Клеточные линии P-34 (экспрессирующие высокие уровни ЦОГ-2), MiaPaca (экспрессирующие низкие уровни ЦОГ-2) и Panc-1 (без экспрессии ЦОГ-2) подвергались воздействию различных концентраций целекоксиба (0-40 мкМ), куркумин (0-20 мкм) и их комбинация. В клетках P-34 куркумин синергетически усиливал ингибирующее действие целекоксиба на рост клеток. Ингибирование роста было связано с ингибированием пролиферации и индукцией апоптоза.

Эти эксперименты также впервые демонстрируют, что комбинированный эффект коррелирует с синергическим усилением апоптоза и включает подавление белка ЦОГ-2.

В настоящем исследовании оценивается применение гемцитабина в комбинации с куркумином и целекоксибом у пациентов с раком поджелудочной железы.