Phase-III-Studie mit Gemcitabin, Curcumin und Celebrex bei Patienten mit fortgeschrittenem oder inoperablem Bauchspeicheldrüsenkrebs

Bauchspeicheldrüsenkrebs ist eine aggressive Erkrankung mit einer extrem schlechten Prognose. Es ist die vierthäufigste Ursache für krebsbedingte Todesfälle mit einer geschätzten Einjahres- und Fünfjahres-Überlebensrate von 21 % bzw. 5 %. Trotz jüngster Fortschritte beträgt die mediane Überlebenszeit 6–10 Monate für Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung und 3–6 Monate für metastasierte Erkrankungen (1). Der Antimetabolit Gemcitabin ist zur Standard-Chemotherapie für lokal fortgeschrittenen und metastasierten Bauchspeicheldrüsenkrebs geworden, nachdem er gegenüber 5-FU eine verbesserte Ansprechrate des klinischen Nutzens und einen Gesamtüberlebensvorteil gezeigt hat (2). Zusätzlich zu seiner klinischen Wirksamkeit hat Gemcitabin ein handhabbares Toxizitätsprofil, was es zu einem attraktiven Wirkstoff macht, der in Kombination mit neueren Wirkstoffen untersucht werden kann. Es wurden eine Reihe von Phase-III-Studien durchgeführt, um die Wirksamkeit der Kombination von Gemcitabin und einem zweiten zytotoxischen Wirkstoff, einschließlich 5-FU, Cisplatin, Oxaliplatin und Irinotecan, zu untersuchen. Diese Gemcitabin-Dubletts zeigten keinen Überlebensvorteil gegenüber Gemcitabin als Monotherapie (3-6). Die Gründe für die weitere Untersuchung von Kombinationen auf Gemcitabin-Basis bleiben jedoch überzeugend.

Curcumin (Diferuloylmethan) ist eine natürliche Verbindung, die aus dem Rhizom von Curcuma Longa gewonnen wird, einer ostindischen Pflanze, die allgemein als Kurkuma bezeichnet wird. Es hat sich gezeigt, dass es starke entzündungshemmende und antioxidative Eigenschaften besitzt, für die es eine lange Geschichte der diätetischen Verwendung als Lebensmittelzusatz hat. Curcumin hat auch eine starke antiproliferative Wirkung gegen eine Vielzahl von Krebszelllinien in vitro, die auf seiner Fähigkeit beruhen, viele intrazelluläre Signaltransduktionswege zu modulieren (7). Phase-I-II-Studien am Menschen ergaben, dass Curcumin sicher ist, und zeigten keine dosisbegrenzende Toxizität bei oraler Einnahme in Dosen von bis zu 10 g/Tag (8, 9). Diese Daten, zusammen mit den düsteren therapeutischen Optionen, die für Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs zur Verfügung stehen, legen nahe, dass Curcumin eine Untersuchung in diesem Zusammenhang rechtfertigt. Forscher des MD Anderson Cancer Center und des Rambam Medical Center in Haifa haben kürzlich separat eine Phase-II-Studie mit Curcumin als Einzelwirkstoff bei Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs initiiert (10).

Eine der Lehren aus der Krebsforschung der letzten Jahrzehnte ist, dass Kombinationsstrategien die Sicherheit und Wirksamkeit einer Therapie gegenüber monotherapeutischen Regimen dramatisch verbessern können, insbesondere wenn sich die kombinierten Medikamente in ihrer Wirkungsweise unterscheiden. In einer kürzlich erschienenen Arbeit, die zur Veröffentlichung angenommen wurde, demonstrierten wir in vitro den Mechanismus, die klinische Bedeutung und die Auswirkungen einer neuartigen kombinatorischen Therapie von Celecoxib und Curcumin, die in unserem Labor entdeckt wurde, bei der Hemmung des Wachstums mehrerer Pankreas-Zelllinien. Die Zelllinien P-34 (exprimiert hohe COX-2-Spiegel), MiaPaca (exprimiert niedrige COX-2-Spiegel) und Panc-1 (keine Expression von COX-2) wurden unterschiedlichen Celecoxib-Konzentrationen (0-40 µM) ausgesetzt. Curcumin (0-20µM) und deren Kombination. In P-34-Zellen verstärkte Curcumin synergistisch die hemmende Wirkung von Celecoxib auf das Zellwachstum. Die Wachstumshemmung war mit einer Hemmung der Proliferation und Induktion von Apoptose verbunden.

Diese Experimente zeigen ferner zum ersten Mal, dass die Kombinationswirkung mit einer synergistischen Steigerung der Apoptose korreliert und eine Herunterregulierung des COX-2-Proteins beinhaltet.

Die vorliegende Studie bewertet Gemcitabin in Kombination mit Curcumin und Celecoxib für Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs.