Fas III-studie av Gemcitabin, Curcumin och Celebrex hos patienter med avancerad eller inoperabel pankreascancer

Bukspottkörtelcancer är en aggressiv sjukdom med extremt dålig prognos. Det är den fjärde vanligaste orsaken till cancerrelaterade dödsfall, med en uppskattad ettårs- och femårsöverlevnadsfrekvens på 21 % respektive 5 %. Trots de senaste framstegen är medianöverlevnaden 6-10 månader för patienter med lokalt avancerad sjukdom och 3-6 månader för metastaserande sjukdom (1). Antimetaboliten gemcitabin har blivit standardkemoterapin för lokalt avancerad och metastaserad pankreascancer, efter att ha visat en förbättrad grad av klinisk nytta och en överlevnadsfördel jämfört med 5-FU (2). Förutom sin kliniska effektivitet har gemcitabin en hanterbar toxicitetsprofil, vilket gör det till ett attraktivt medel att undersöka i kombination med nyare medel. Serier av fas III-studier genomfördes för att undersöka effekten av kombinationen av gemcitabin och ett andra cytotoxiskt medel, inklusive 5-FU, cisplatin, oxaliplatin och irinotekan. Dessa gemcitabin-dubletter visade ingen överlevnadsfördel jämfört med gemcitabin med ett medel (3-6). Skälen för att fortsätta studera gemcitabinbaserade kombinationer är dock fortfarande övertygande.

Curcumin (diferuloylmethane) är en naturlig förening som härrör från rhizom av Curcuma Longa, en ostindisk växt, vanligen kallad gurkmeja. Det har visat sig ha potenta antiinflammatoriska och antioxidativa egenskaper, för vilka det har en lång historia av kostanvändning som livsmedelstillsats. Curcumin har också en potent anti-proliferativ effekt mot en mängd olika cancercellinjer in vitro, som härrör från dess förmåga att modulera många intracellulära signaltransduktionsvägar (7). Mänskliga fas I-II-studier fann att curcumin var säkert och indikerade ingen dosbegränsande toxicitet när det togs genom munnen i doser upp till 10 g/dag (8, 9). Dessa data, tillsammans med de dystra terapeutiska alternativen som finns tillgängliga för patienter med pankreascancer, tyder på att curcumin kräver undersökning i denna miljö. Utredare från MD Anderson Cancer Center och Rambam Medical Center i Haifa har nyligen initierat, separat, en fas II-studie av enstaka medel Curcumin hos patienter med pankreascancer (10).

En av lärdomarna från cancerforskningen under de senaste decennierna är att kombinationsstrategier kan ge dramatiska förbättringar av en terapis säkerhet och effekt jämfört med monoterapeutiska regement, särskilt om de kombinerade läkemedlen skiljer sig i deras verkningssätt. I en ny artikel som godkändes för publicering visade vi in ​​vitro mekanismen, den kliniska betydelsen och implikationerna av en ny kombinatorisk terapi av celecoxib och curcumin, som upptäcktes i vårt labb, för att hämma tillväxten av flera pankreatiska cellinjer. P-34 (uttrycker höga nivåer av COX-2), MiaPaca (uttrycker låga nivåer av COX-2) och Panc-1 (inget uttryck av COX-2) cellinjer exponerades för olika koncentrationer av celecoxib (0-40 µM), curcumin (0-20 µM) och deras kombination. I P-34-celler potentierade curcumin synergistiskt den hämmande effekten av celecoxib på celltillväxt. Tillväxthämningen var associerad med hämning av proliferation och induktion av apoptos.

Dessa experiment visar vidare, för första gången, att kombinationseffekten är korrelerad med synergistisk förstärkning av apoptos och involverar nedreglering av COX-2-protein.

Den aktuella studien utvärderar gemcitabin i kombination med curcumin och celecoxib för patienter med pankreascancer.