Fáze III studie gemcitabinu, kurkuminu a Celebrexu u pacientů s pokročilým nebo neoperovatelným karcinomem pankreatu

Karcinom pankreatu je agresivní onemocnění s extrémně špatnou prognózou. Je to čtvrtá hlavní příčina úmrtí souvisejících s rakovinou, s odhadovanou mírou jednoletého a pětiletého přežití 21 % a 5 %. Navzdory nedávnému pokroku je medián doby přežití 6–10 měsíců u pacientů s lokálně pokročilým onemocněním a 3–6 měsíců u metastatického onemocnění (1). Antimetabolit gemcitabin se stal standardní chemoterapií u lokálně pokročilého a metastazujícího karcinomu pankreatu poté, co prokázal zlepšenou míru klinické přínosné odpovědi a výhodu celkového přežití oproti 5-FU (2). Kromě své klinické účinnosti má gemcitabin zvládnutelný profil toxicity, což z něj činí atraktivní látku ke zkoumání v kombinaci s novějšími látkami. Byla provedena série studií fáze III zkoumající účinnost kombinace gemcitabinu a druhého cytotoxického činidla, včetně 5-FU, cisplatiny, oxaliplatiny a irinotekanu. Tyto dublety gemcitabinu neprokázaly žádnou výhodu v přežití oproti gemcitabinu s jedním léčivem (3-6). Odůvodnění pro pokračování ve studiu kombinací na bázi gemcitabinu však zůstává přesvědčivé.

Kurkumin (diferuloylmethan) je přírodní sloučenina získaná z oddenku Curcuma Longa, východoindické rostliny, běžně nazývané kurkuma. Bylo prokázáno, že má silné protizánětlivé a antioxidační vlastnosti, pro které má dlouhou historii dietního použití jako potravinářské přídatné látky. Kurkumin má také silné antiproliferativní účinky proti řadě rakovinných buněčných linií in vitro, které pramení z jeho schopnosti modulovat mnoho intracelulárních signálních transdukčních drah (7). Studie fáze I-II u lidí zjistily, že kurkumin je bezpečný a neukázaly žádnou toxicitu omezující dávku, pokud se užívá ústy v dávkách až 10 g/den (8, 9). Tato data spolu s neutěšenými terapeutickými možnostmi dostupnými pro pacienty s rakovinou slinivky naznačují, že kurkumin si v tomto prostředí zaslouží vyšetření. Výzkumníci z MD Anderson Cancer Center a Rambam Medical Center v Haifě nedávno zahájili, samostatně, studii fáze II s kurkuminem v monoterapii u pacientů s rakovinou slinivky (10).

Jednou z lekcí získaných z výzkumu rakoviny v posledních desetiletích je, že kombinační strategie mohou poskytnout dramatické zlepšení bezpečnosti a účinnosti terapie oproti monoterapeutickým režimům, zvláště pokud se kombinovaná léčiva liší svým způsobem účinku. V nedávném článku, který byl přijat k publikaci, jsme in vitro prokázali mechanismus, klinický význam a důsledky nové kombinatorické terapie celekoxibu a kurkuminu, která byla objevena v naší laboratoři, při inhibici růstu několika buněčných linií slinivky břišní. Buněčné linie P-34 (exprimující vysoké hladiny COX-2), MiaPaca (exprimující nízké hladiny COX-2) a Panc-1 (bez exprese COX-2) byly vystaveny různým koncentracím celekoxibu (0-40 uM), kurkumin (0-20 uM) a jejich kombinace. V buňkách P-34 kurkumin synergicky zesiloval inhibiční účinek celekoxibu na buněčný růst. Inhibice růstu byla spojena s inhibicí proliferace a indukcí apoptózy.

Tyto experimenty dále poprvé ukazují, že kombinační účinek koreluje se synergickým zvýšením apoptózy a zahrnuje down-regulaci proteinu COX-2.

Tato studie hodnotí gemcitabin v kombinaci s kurkuminem a celekoxibem u pacientů s rakovinou pankreatu.