Et fase II-studie af terapi med paclitaxel, carboplatin og megesterolacetat til behandling af livmoderkræft

Endometriecancer er den mest almindelige gynækologiske malignitet med 40.100 nye tilfælde diagnosticeret og 6.800 dødsfald, der kan tilskrives denne malignitet i 2003. De fleste patienter, der er diagnosticeret med endometriecancer, har en tidlig sygdom, der er modtagelig for behandling med hysterektomi og bilateral salpingo-ooforektomi med fremragende kliniske resultater. Kirurgisk stadieinddeling har forbedret nøjagtigheden i forhold til klinisk stadieinddeling for at definere en lavrisikopopulation af patienter, som har gunstige langsigtede resultater med kirurgi alene. Imidlertid vil cirka 15 % af patienterne have tegn på sygdom i stadium III eller IV på tidspunktet for den første diagnose, og 15 % af kirurgiske patienter i stadium I/II vil have tilbagevendende sygdom. Strålebehandling vil være effektiv hos patienter med sygdom begrænset til bækkenet; dog vil patienter med metastatisk sygdom kræve mere systemisk terapi for at kontrollere sygdommen.

Flere kemoterapeutiske midler inklusive cisplatin, doxorubicin HCL, paclitaxel, carboplatin og oral etoposid, alene og i kombination, er blevet undersøgt for vedvarende, fremskreden eller tilbagevendende endometriecancer. Et fase III studie foretaget af Gynecologic Oncology Group (GOG) sammenlignede doxorubicin med og uden cisplatin (GOG 107) for patienter med fremskreden eller tilbagevendende endometriecancer. En højere responsrate (45 % vs. 27 %) blev noteret for kombinationsterapi og er af mange blevet anset for at være standard kemoterapibehandling til behandling af patienter med fremskreden endometriecancer. Imidlertid er kliniske forsøg fortsat med at definere det optimale kemoterapiregime for denne sygdom. For nylig har brugen af ​​hel abdominal strålebehandling i adjuverende omgivelser for fremskreden endometriecancer vist sig at være ringere end kombinationen af ​​cisplatin og doxorubicin. Den forudsagte 2-års overlevelse på 70 % for patienter, der fik det kemoterapeutiske regime, var bedre end patienter, der fik strålebehandling (59 %) (p<0,01).

Hormonelle og cytotoksiske kemoterapimidler anvendes til patienter med metastatisk eller tilbagevendende sygdom, der ikke er modtagelige for strålebehandling. Hormonale midler er blevet brugt i denne sygdomsproces, da det har vist sig at være en hormonreagerende tumor. Det er bemærkelsesværdigt, at en sammenhæng mellem histologisk karakter og tilstedeværelsen eller fraværet af hormonreceptorer er blevet bemærket, med veldifferentierede tumorer, der er mere tilbøjelige til at udtrykke hormonreceptorer end dem med dårlig histologi. Desuden varierer tilstedeværelsen af ​​østrogenreceptorer (ER) og progesteronreceptorer (PR) med tumorhistologi. ER er blevet rapporteret at være til stede mellem 70 % og 87 % af endometrioid adenokarcinom og 0 og 24 % i UPSC; mens PR har varieret fra 67 % til 91 % i endometrioide tumorer og 0 og 19 % i UPSC.

Forskellige progestiner er blevet undersøgt, herunder Megace (megesterolacetat) og Provera (medroxyprogesteronacetat) til behandling af endometriecancer. Disse midler tolereres generelt godt og er blevet rapporteret at have responsrater på 15-30 % med langsigtede fuldstændige responser, der ikke er ualmindeligt oplevet. Ydermere varierer median overlevelse hos patienter behandlet med progestiner fra 9 til 20 måneder.

Da paclitaxel er blevet bemærket at være aktiv i ovariecancer og andre maligne sygdomme, forekommer det rimeligt at evaluere dets anvendelighed til endometriecancer. I overensstemmelse hermed blev paclitaxel givet til 30 kemoterapinaive patienter med fremskreden eller tilbagevendende endometriecancer. Den samlede responsrate var 36 %, når patienterne fik en 24-timers infusion af paclitaxel. Endvidere viste paclitaxel givet som en 3-timers infusion et respons mellem 27 og 37 % hos patienter, der havde svigtet tidligere kemoterapi.

Paclitaxel er blevet kombineret med platinforbindelser, primært cisplatin i flere undersøgelser. Et fase II-studie, der kombinerede paclitaxel 175 mg/m2 som en 3-timers infusion med cisplatin 75 mg/m2, rapporterede en responsrate på 67%. Der var syv komplette svar og ni delvise svar med en 18 måneders median samlet overlevelse. Et yderligere fase II-studie evaluerede effektiviteten af ​​at kombinere paclitaxel og carboplatin i både primære fremskredne og tilbagevendende ikke-papillære og papillære tumorer efter stråling. Responsraten var 78 % hos patienter med primære fremskredne non-papillære tumorer med en median sygdomsfri overlevelse på 23 måneder, hvor den gennemsnitlige samlede overlevelse ikke var nået på publiceringstidspunktet. Endvidere havde patienter med recidiverende endometriecancer en responsrate på 56 % med en median samlet overlevelse på 15 måneder.

Et fase I-studie af GOG kombinerede paclitaxel, cisplatin og doxorubicin med eller uden granulocytkolonistimulerende faktor. En responsrate på 46 % med dette regime bestemte den optimale dosering af midlerne og førte til et fase III GOG-studie (GOG 177). GOG 177 viste, at kombinationen af ​​paclitaxel, doxorubicin og cisplatin havde højere responsrater (57 % vs. 33 %) i forhold til kombinationen af ​​doxorubicin og cisplatin, men kombinationen af ​​tre lægemidler var forbundet med mere toksicitet og 12 måneders samlet overlevelse (58 % vs. 50 %) var ens. Desuden oplevedes mere grad 3 og 4 toksicitet af patienter, der modtog kombinationen af ​​tre lægemidler, selvom dette ikke var statistisk signifikant. I overensstemmelse hermed planlægges et fase III-forsøg, der sammenligner paclitaxel-, doxorubicin- og cisplatin-regimet med et mere tolerabelt regime af paclitaxel og carboplatin af GOG, baseret på ækvivalensundersøgelser i ovariecancerpatienter, hvor carboplatin blev erstattet af cisplatin og viste lettere administration med lige så meget effektivitet og mindre toksicitet.

Kombinationen af ​​hormonelle midler med cytotoksisk kemoterapi er også blevet undersøgt. Disse undersøgelser anvendte forskellige kombinationer af ikke-taxanbaseret cytotoksisk kemoterapi ud over megesterol eller medroxyprogesteronacetat. Patienterne havde responsrater, der varierede fra 33 % til 60 %, hvor kombinationen cyclophosphamid, doxorubicin, cisplatin og megesterol gav den største responsrate. Derudover har Pinelli et al. rapporterede en fuldstændig eller delvis responsrate på 56 % i en gruppe patienter behandlet med carboplatin og sekventiel hormonbehandling med megesterol og tamoxifen. Disse undersøgelser tyder på, at sekventiel administration af hormonbehandling med kemoterapi ikke har nogen skadelig virkning på patienter og kan være gavnlig, da hormonbehandling generelt er mindre giftig end kemoterapi. Baseret på kendt tolerabilitet og effekt, synes undersøgelse af kombinationen af ​​megesterolacetat med paclitaxel og carboplatin kemoterapi at være en rimelig mulighed i forbindelse med fremskreden eller tilbagevendende endometriecancer.

Derfor vil dette fase II-studie evaluere kombinationen af ​​paclitaxel, carboplatin og megesterolacetat til behandling af fremskreden eller tilbagevendende adenokarcinom i endometrium.