Eine Phase-II-Studie zur Therapie mit Paclitaxel, Carboplatin und Megesterolacetat zur Behandlung von Gebärmutterkrebs

Endometriumkarzinom ist mit 40.100 neu diagnostizierten Fällen und 6.800 Todesfällen im Jahr 2003 die häufigste gynäkologische Malignität. Die meisten Patientinnen, bei denen Endometriumkarzinom diagnostiziert wurde, haben eine Erkrankung im Frühstadium, die für eine Behandlung mit Hysterektomie und bilateraler Salpingo-Oophorektomie mit hervorragenden klinischen Ergebnissen geeignet ist. Das chirurgische Staging hat gegenüber dem klinischen Staging eine verbesserte Genauigkeit bei der Definition einer Patientenpopulation mit niedrigem Risiko, die mit einer Operation allein günstige langfristige Ergebnisse erzielt. Etwa 15 % der Patienten weisen jedoch zum Zeitpunkt der Erstdiagnose Anzeichen einer Erkrankung im Stadium III oder IV auf, und 15 % der chirurgischen Patienten im Stadium I/II haben einen Rückfall der Erkrankung. Die Strahlentherapie ist bei Patienten mit auf das Becken beschränkter Erkrankung wirksam; Patienten mit metastasierter Erkrankung benötigen jedoch eine stärker systemische Therapie, um die Erkrankung zu kontrollieren.

Mehrere Chemotherapeutika, darunter Cisplatin, Doxorubicin-HCL, Paclitaxel, Carboplatin und orales Etoposid, allein und in Kombination, wurden bei persistierendem, fortgeschrittenem oder rezidivierendem Endometriumkarzinom untersucht. Eine Phase-III-Studie der Gynecologic Oncology Group (GOG) verglich Doxorubicin mit und ohne Cisplatin (GOG 107) bei Patientinnen mit fortgeschrittenem oder rezidivierendem Endometriumkarzinom. Eine höhere Ansprechrate (45 % gegenüber 27 %) wurde für die Kombinationstherapie festgestellt und wurde von vielen als Standard-Chemotherapieschema zur Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem Endometriumkarzinom angesehen. Klinische Studien haben jedoch weiterhin das optimale Chemotherapieschema für diese Krankheit definiert. Kürzlich wurde gezeigt, dass die Verwendung einer Ganzbauchstrahlentherapie im adjuvanten Setting bei fortgeschrittenem Endometriumkarzinom der Kombination von Cisplatin und Doxorubicin unterlegen ist. Die prognostizierte 2-Jahres-Überlebensrate von 70 % für Patienten, die das chemotherapeutische Regime erhielten, war besser als für Patienten, die eine Strahlentherapie erhielten (59 %) (p < 0,01).

Hormonelle und zytotoxische Chemotherapeutika werden bei Patienten mit metastatischer oder rezidivierender Erkrankung eingesetzt, die einer Strahlentherapie nicht zugänglich sind. Hormonelle Mittel wurden bei diesem Krankheitsprozess verwendet, da gezeigt wurde, dass es sich um einen auf Hormone ansprechenden Tumor handelt. Insbesondere wurde eine Korrelation zwischen dem histologischen Grad und dem Vorhandensein oder Fehlen von Hormonrezeptoren festgestellt, wobei gut differenzierte Tumoren eher Hormonrezeptoren exprimieren als solche mit schlechter Histologie. Darüber hinaus variiert das Vorhandensein von Östrogenrezeptoren (ER) und Progesteronrezeptoren (PR) mit der Tumorhistologie. Es wurde berichtet, dass ER zwischen 70 % und 87 % des endometrioiden Adenokarzinoms und 0 % und 24 % bei UPSC vorhanden ist; während die PR bei endometrioiden Tumoren zwischen 67 % und 91 % und bei UPSC zwischen 0 und 19 % lag.

Verschiedene Gestagene wurden untersucht, darunter Megace (Megesterolacetat) und Provera (Medroxyprogesteronacetat) zur Behandlung von Endometriumkrebs. Diese Mittel werden im Allgemeinen gut vertragen und es wurde berichtet, dass sie Ansprechraten von 15–30 % aufweisen, wobei langfristige vollständige Remission nicht ungewöhnlich ist. Darüber hinaus liegt die mediane Überlebenszeit bei mit Progestinen behandelten Patienten zwischen 9 und 20 Monaten.

Da festgestellt wurde, dass Paclitaxel bei Eierstockkrebs und anderen malignen Erkrankungen aktiv ist, erscheint es vernünftig, seine Nützlichkeit bei Endometriumkrebs zu bewerten. Dementsprechend wurde Paclitaxel als Einzelwirkstoff 30 chemotherapienaiven Patienten mit fortgeschrittenem oder rezidivierendem Endometriumkarzinom verabreicht. Die Gesamtansprechrate betrug 36 %, wenn die Patienten eine 24-Stunden-Infusion von Paclitaxel erhielten. Darüber hinaus zeigte Paclitaxel, das als 3-stündige Infusion gegeben wurde, bei Patienten, bei denen eine vorherige Chemotherapie versagt hatte, ein Ansprechen zwischen 27 und 37 %.

Paclitaxel wurde in mehreren Studien mit Platinverbindungen, hauptsächlich Cisplatin, kombiniert. Eine Phase-II-Studie, in der Paclitaxel 175 mg/m2 als 3-stündige Infusion mit Cisplatin 75 mg/m2 kombiniert wurde, ergab eine Ansprechrate von 67 %. Es gab sieben komplette Remission und neun partielle Remission mit einem medianen Gesamtüberleben von 18 Monaten. Eine weitere Phase-II-Studie untersuchte die Wirksamkeit der Kombination von Paclitaxel und Carboplatin sowohl bei primär fortgeschrittenen als auch bei rezidivierenden nicht-papillären und papillären Tumoren nach Bestrahlung. Die Ansprechrate betrug 78 % bei Patienten mit primär fortgeschrittenen nicht-papillären Tumoren mit einem medianen krankheitsfreien Überleben von 23 Monaten, wobei das mediane Gesamtüberleben zum Zeitpunkt der Veröffentlichung nicht erreicht wurde. Darüber hinaus hatten Patientinnen mit rezidivierendem Endometriumkarzinom eine Ansprechrate von 56 % bei einer medianen Gesamtüberlebenszeit von 15 Monaten.

Eine Phase-I-Studie der GOG kombinierte Paclitaxel, Cisplatin und Doxorubicin mit oder ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor. Eine Ansprechrate von 46 % bei diesem Schema bestimmte die optimale Dosierung der Wirkstoffe und führte zu einer Phase-III-GOG-Studie (GOG 177). GOG 177 zeigte, dass die Kombination aus Paclitaxel, Doxorubicin und Cisplatin höhere Ansprechraten (57 % gegenüber 33 %) gegenüber der Kombination aus Doxorubicin und Cisplatin aufwies, aber die Kombination aus drei Arzneimitteln war mit einer höheren Toxizität und einem Gesamtüberleben von 12 Monaten verbunden (58 % vs. 50 %) war ähnlich. Darüber hinaus wurde bei Patienten, die die Kombination aus drei Arzneimitteln erhielten, eine stärkere Toxizität 3. und 4. Grades festgestellt, obwohl dies statistisch nicht signifikant war. Dementsprechend plant die GOG eine Phase-III-Studie, in der das Regime mit Paclitaxel, Doxorubicin und Cisplatin mit einem besser verträglichen Regime mit Paclitaxel und Carboplatin verglichen wird, basierend auf Äquivalenzstudien bei Patienten mit Eierstockkrebs, bei denen Cisplatin durch Carboplatin ersetzt wurde und eine einfachere Verabreichung mit Gleichwertigem zeigte Wirksamkeit und weniger Toxizität.

Auch die Kombination von Hormonmitteln mit zytotoxischer Chemotherapie wurde untersucht. Diese Studien verwendeten zusätzlich zu Megesterol oder Medroxyprogesteronacetat verschiedene Kombinationen von nicht auf Taxan basierender zytotoxischer Chemotherapie. Die Ansprechraten der Patienten lagen zwischen 33 % und 60 %, wobei die Kombination aus Cyclophosphamid, Doxorubicin, Cisplatin und Megesterol die größte Ansprechrate erzielte. Außerdem haben Pinelli et al. berichteten von einer vollständigen oder teilweisen Ansprechrate von 56 % in einer Gruppe von Patienten, die mit Carboplatin und einer sequentiellen Hormontherapie mit Megesterol und Tamoxifen behandelt wurden. Diese Studien deuten darauf hin, dass die sequentielle Verabreichung einer Hormontherapie mit einer Chemotherapie keine nachteiligen Auswirkungen auf die Patienten hat und vorteilhaft sein kann, da eine Hormontherapie im Allgemeinen weniger toxisch ist als eine Chemotherapie. Basierend auf der bekannten Verträglichkeit und Wirksamkeit scheint die Untersuchung der Kombination von Megesterolacetat mit Paclitaxel und einer Carboplatin-Chemotherapie eine vernünftige Option bei fortgeschrittenem oder rezidivierendem Endometriumkarzinom zu sein.

Dementsprechend wird diese Phase-II-Studie die Kombination von Paclitaxel, Carboplatin und Megesterolacetat zur Behandlung von fortgeschrittenem oder rezidivierendem Adenokarzinom des Endometriums bewerten.