Studie fáze II terapie paklitaxelem, karboplatinou a megesterolacetátem pro léčbu rakoviny dělohy

Karcinom endometria je nejčastějším gynekologickým zhoubným nádorem s 40 100 nově diagnostikovanými případy a 6 800 úmrtími, které lze připsat tomuto zhoubnému nádoru v roce 2003. Většina pacientek s diagnózou karcinomu endometria má onemocnění v časném stádiu, které je přístupné léčbě hysterektomií a bilaterální salpingo-ooforektomií s vynikajícími klinickými výsledky. Chirurgický staging má oproti klinickému stagingu lepší přesnost při definování populace pacientů s nízkým rizikem, kteří mají příznivé dlouhodobé výsledky se samotnou operací. Přibližně 15 % pacientů však bude mít známky onemocnění ve stadiu III nebo IV v době počáteční diagnózy a 15 % pacientů ve stadiu I/II po chirurgickém zákroku bude mít recidivující onemocnění. Radiační terapie bude účinná u pacientů s onemocněním omezeným na pánev; pacienti s metastatickým onemocněním však budou vyžadovat systematičtější léčbu, aby bylo možné onemocnění kontrolovat.

Mnohočetná chemoterapeutická činidla včetně cisplatiny, doxorubicinu HCL, paclitaxelu, karboplatiny a perorálního etoposidu, samostatně nebo v kombinaci, byla studována pro perzistentní, pokročilou nebo recidivující rakovinu endometria. Studie fáze III provedená Gynecologic Oncology Group (GOG) porovnávala doxorubicin s cisplatinou a bez cisplatiny (GOG 107) u pacientek s pokročilým nebo recidivujícím karcinomem endometria. Vyšší míra odpovědi (45 % vs. 27 %) byla zaznamenána u kombinované terapie a mnozí ji považovali za standardní režim chemoterapie pro léčbu pacientek s pokročilým karcinomem endometria. Klinické studie však nadále definovaly optimální režim chemoterapie pro toto onemocnění. Nedávno bylo prokázáno, že použití celobřišní radiační terapie v adjuvantní léčbě pokročilého karcinomu endometria je horší než kombinace cisplatiny a doxorubicinu. Předpokládané 2leté přežití 70 % u pacientů užívajících chemoterapeutický režim bylo lepší než u pacientů, kteří dostávali radiační terapii (59 %) (p < 0,01).

Hormonální a cytotoxická chemoterapeutická činidla se používají u pacientů s metastatickým nebo recidivujícím onemocněním, které není vhodné pro radiační terapii. Hormonální látky byly použity v tomto chorobném procesu, protože bylo prokázáno, že jde o nádor reagující na hormony. Pozoruhodně byla zaznamenána korelace mezi histologickým stupněm a přítomností nebo nepřítomností hormonálních receptorů, přičemž dobře diferencované nádory pravděpodobněji exprimují hormonální receptory než ty se špatnou histologií. Kromě toho se přítomnost estrogenových receptorů (ER) a progesteronových receptorů (PR) liší podle histologie nádoru. ER byla hlášena jako přítomná mezi 70 % a 87 % endometrioidního adenokarcinomu a 0 a 24 % u UPSC; zatímco PR se pohybovala od 67 % do 91 % u endometrioidních tumorů a 0 a 19 % u UPSC.

Byly zkoumány různé progestiny včetně Megace (megesterol acetát) a Provera (medroxyprogesteron acetát) pro léčbu rakoviny endometria. Tyto látky jsou obecně dobře snášeny a bylo u nich hlášeno, že mají míru odezvy 15-30 %, přičemž dlouhodobá kompletní odezva není ojedinělá. Kromě toho se medián přežití u pacientů léčených progestiny pohybuje od 9 do 20 měsíců.

Protože bylo zjištěno, že paclitaxel je aktivní u rakoviny vaječníků a jiných malignit, zdá se rozumné vyhodnotit jeho užitečnost pro rakovinu endometria. V souladu s tím byl paclitaxel v monoterapii podáván 30 pacientkám bez předchozí chemoterapie s pokročilým nebo recidivujícím karcinomem endometria. Celková míra odpovědi byla 36 %, když pacienti dostávali 24hodinovou infuzi paklitaxelu. Dále paklitaxel podávaný jako 3hodinová infuze vykazoval odpověď mezi 27 až 37 % u pacientů, u kterých selhala předchozí chemoterapie.

Paklitaxel byl v několika studiích kombinován se sloučeninami platiny, především cisplatinou. Studie fáze II, která kombinovala paklitaxel 175 mg/m2 ve formě 3hodinové infuze s cisplatinou 75 mg/m2, uváděla 67% míru odpovědi. Bylo zaznamenáno sedm kompletních odpovědí a devět částečných odpovědí s 18měsíčním mediánem celkového přežití. Další studie fáze II hodnotila účinnost kombinace paklitaxelu a karboplatiny u primárně pokročilých i recidivujících nepapilárních a papilárních nádorů po ozáření. Míra odpovědi byla 78 % u pacientů s primárně pokročilými nepapilárními nádory s mediánem přežití bez onemocnění 23 měsíců, přičemž mediánu celkového přežití nebylo v době publikace dosaženo. Kromě toho pacientky s recidivujícím karcinomem endometria měly míru odpovědi 56 %, s mediánem celkového přežití 15 měsíců.

Studie fáze I prováděná GOG kombinovanou paclitaxelem, cisplatinou a doxorubicinem s nebo bez faktoru stimulujícího kolonie granulocytů. 46% míra odpovědi s tímto režimem určila optimální dávkování látek a vedla k fázi III GOG studie (GOG 177). GOG 177 prokázal, že kombinace paklitaxelu, doxorubicinu a cisplatiny má vyšší míru odezvy (57 % vs. 33 %) než kombinace doxorubicinu a cisplatiny, ale kombinace tří léčiv byla spojena s větší toxicitou a 12měsíčním celkovým přežitím (58 % vs. 50 %) bylo podobné. Kromě toho pacienti, kteří dostávali kombinaci tří léčiv, zaznamenali vyšší toxicitu stupně 3 a 4, i když to nebylo statisticky významné. V souladu s tím plánuje GOG studii fáze III srovnávající režim paklitaxelu, doxorubicinu a cisplatiny s tolerovatelnějším režimem paklitaxelu a karboplatiny na základě studií ekvivalence u pacientek s rakovinou vaječníků, kde byla karboplatina nahrazena cisplatinou a prokázala snadnější podávání účinnost a menší toxicita.

Byla také zkoumána kombinace hormonálních činidel s cytotoxickou chemoterapií. Tyto studie využívaly různé kombinace cytotoxické chemoterapie na bázi netaxanu vedle megesterolu nebo medroxyprogesteron acetátu. Pacienti měli četnost odpovědí, která se pohybovala od 33 % do 60 %, přičemž nejvyšší četnost odpovědi vyvolala kombinace cyklofosfamid, doxorubicin, cisplatina a megesterol. Navíc Pinelli a kol. uvedli 56% míru úplné nebo částečné odpovědi ve skupině pacientů léčených karboplatinou a sekvenční hormonální terapií megesterolem a tamoxifenem. Tyto studie naznačují, že sekvenční podávání hormonální terapie s chemoterapií nemá žádné škodlivé účinky na pacienty a může být prospěšné, protože hormonální terapie je obecně méně toxická než chemoterapie. Na základě známé snášenlivosti a účinnosti se zkoumání kombinace megesterol acetátu s paklitaxelem a chemoterapií karboplatinou jeví jako rozumná možnost při léčbě pokročilého nebo recidivujícího karcinomu endometria.

V souladu s tím bude tato studie fáze II hodnotit kombinaci paclitaxelu, karboplatiny a megesterolacetátu pro léčbu pokročilého nebo recidivujícího adenokarcinomu endometria.