Исследование фазы II терапии с использованием паклитаксела, карбоплатина и мегестерола ацетата для лечения рака матки

Рак эндометрия является наиболее распространенным гинекологическим злокачественным новообразованием: в 2003 году было диагностировано 40 100 новых случаев и 6 800 смертей, связанных с этим злокачественным новообразованием. Большинство пациенток с диагнозом рака эндометрия имеют раннюю стадию заболевания, которая поддается лечению с помощью гистерэктомии и двусторонней сальпингоофорэктомии с отличными клиническими результатами. Хирургическое стадирование имеет более высокую точность по сравнению с клиническим стадированием для определения популяции пациентов с низким риском, у которых есть благоприятные долгосрочные результаты только хирургического вмешательства. Тем не менее, примерно у 15% пациентов будут признаки заболевания III или IV стадии на момент постановки первоначального диагноза, а у 15% хирургических пациентов стадии I/II будет рецидив заболевания. Лучевая терапия будет эффективна у пациентов с заболеванием, ограниченным тазом; однако пациентам с метастатическим заболеванием потребуется более системная терапия для контроля заболевания.

Несколько химиотерапевтических агентов, включая цисплатин, доксорубицин HCL, паклитаксел, карбоплатин и пероральный этопозид, по отдельности и в комбинации, были изучены для персистирующего, распространенного или рецидивирующего рака эндометрия. В исследовании III фазы, проведенном Группой гинекологической онкологии (GOG), сравнивали доксорубицин с цисплатином и без него (GOG 107) у пациентов с прогрессирующим или рецидивирующим раком эндометрия. Более высокая частота ответа (45% против 27%) была отмечена для комбинированной терапии, и многие считают ее стандартным режимом химиотерапии для лечения пациентов с распространенным раком эндометрия. Тем не менее, клинические испытания продолжают определять оптимальную схему химиотерапии для этого заболевания. Недавно было показано, что использование лучевой терапии всей брюшной полости в качестве адъювантной терапии при распространенном раке эндометрия уступает комбинации цисплатина и доксорубицина. Прогнозируемая 2-летняя выживаемость 70% для пациентов, получавших химиотерапевтический режим, была выше, чем у пациентов, получавших лучевую терапию (59%) (p<0,01).

Гормональные и цитотоксические химиотерапевтические препараты используются у пациентов с метастатическим или рецидивирующим заболеванием, не поддающимся лучевой терапии. Гормональные агенты использовались в процессе этого заболевания, поскольку было показано, что это опухоль, чувствительная к гормонам. Примечательно, что была отмечена корреляция между гистологической степенью и наличием или отсутствием гормональных рецепторов, при этом хорошо дифференцированные опухоли с большей вероятностью экспрессируют гормональные рецепторы, чем опухоли с плохой гистологией. Кроме того, наличие рецепторов эстрогена (ER) и рецепторов прогестерона (PR) зависит от гистологии опухоли. Сообщалось, что ER присутствует от 70% до 87% при эндометриоидной аденокарциноме и от 0 до 24% при УПСК; в то время как PR колеблется от 67% до 91% в эндометриоидных опухолях и 0 и 19% в UPSC.

Были исследованы различные прогестины, включая Megace (ацетат мегестерола) и Provera (ацетат медроксипрогестерона) для лечения рака эндометрия. Эти агенты, как правило, хорошо переносятся, и, как сообщается, частота ответа составляет 15–30%, при этом нередко наблюдается долгосрочный полный ответ. Кроме того, медиана выживаемости у пациентов, получавших прогестины, колеблется от 9 до 20 месяцев.

Поскольку было отмечено, что паклитаксел активен при раке яичников и других злокачественных новообразованиях, представляется разумным оценить его полезность при раке эндометрия. Соответственно, паклитаксел в качестве монотерапии вводили 30 ранее не получавшим химиотерапию пациенткам с прогрессирующим или рецидивирующим раком эндометрия. Общая частота ответа составила 36%, когда пациенты получали 24-часовую инфузию паклитаксела. Кроме того, паклитаксел, введенный в виде 3-часовой инфузии, продемонстрировал ответ от 27 до 37% у пациентов, у которых предшествующая химиотерапия была неэффективной.

В нескольких исследованиях паклитаксел комбинировали с соединениями платины, прежде всего с цисплатином. В исследовании фазы II, в котором комбинировали паклитаксел в дозе 175 мг/м2 в виде 3-часовой инфузии с цисплатином в дозе 75 мг/м2, частота ответа составила 67%. Было семь полных ответов и девять частичных ответов со средней общей выживаемостью 18 месяцев. В дополнительном исследовании фазы II оценивали эффективность комбинации паклитаксела и карбоплатина как при первично-распространенных, так и при рецидивирующих непапиллярных и папиллярных опухолях после облучения. Частота ответа составила 78% у пациентов с первично-распространенными непапиллярными опухолями с медианой безрецидивной выживаемости 23 месяца, при этом медиана общей выживаемости не была достигнута на момент публикации. Кроме того, у пациенток с рецидивирующим раком эндометрия частота ответа составила 56%, а медиана общей выживаемости составила 15 месяцев.

Исследование фазы I, проведенное GOG, сочетало паклитаксел, цисплатин и доксорубицин с гранулоцитарным колониестимулирующим фактором или без него. 46%-й показатель ответа на этот режим определил оптимальную дозировку препаратов и привел к исследованию GOG фазы III (GOG 177). GOG 177 продемонстрировал, что комбинация паклитаксела, доксорубицина и цисплатина дает более высокую частоту ответа (57% против 33%), чем комбинация доксорубицина и цисплатина, но комбинация трех препаратов была связана с большей токсичностью и 12-месячной общей выживаемостью (58). % против 50%) было аналогичным. Кроме того, у пациентов, получавших комбинацию из трех препаратов, наблюдалась более выраженная токсичность 3 и 4 степени, хотя это не было статистически значимым. Соответственно, GOG планирует провести исследование фазы III, сравнивающее схему паклитаксела, доксорубицина и цисплатина с более переносимой схемой паклитаксела и карбоплатина на основе исследований эквивалентности у пациентов с раком яичников, где цисплатин был заменен карбоплатином, и было продемонстрировано более легкое введение при равном эффективность и меньшая токсичность.

Исследуется также сочетание гормональных препаратов с цитотоксической химиотерапией. В этих исследованиях использовались различные комбинации цитотоксической химиотерапии, не основанной на таксанах, в дополнение к мегестеролу или ацетату медроксипрогестерона. Частота ответа у пациентов варьировала от 33% до 60%, при этом комбинация циклофосфамида, доксорубицина, цисплатина и мегестерола давала наибольшую частоту ответа. Кроме того, Пинелли и соавт. сообщили о 56% полном или частичном ответе в группе пациентов, получавших карбоплатин и последовательную гормональную терапию мегестеролом и тамоксифеном. Эти исследования показывают, что последовательное назначение гормональной терапии с химиотерапией не оказывает вредного воздействия на пациентов и может быть полезным, поскольку гормональная терапия обычно менее токсична, чем химиотерапия. Основываясь на известной переносимости и эффективности, исследование комбинации мегестерола ацетата с паклитакселом и химиотерапией карбоплатином кажется разумным вариантом при распространенном или рецидивирующем раке эндометрия.

Соответственно, в этом исследовании фазы II будет оцениваться комбинация паклитаксела, карбоплатина и мегестерола ацетата для лечения распространенной или рецидивирующей аденокарциномы эндометрия.