Um estudo de fase II da terapia com paclitaxel, carboplatina e acetato de megesterol para o tratamento do câncer uterino

O câncer de endométrio é a neoplasia ginecológica mais comum, com 40.100 novos casos diagnosticados e 6.800 mortes atribuíveis a esta neoplasia em 2003. A maioria das pacientes diagnosticadas com câncer de endométrio apresenta doença em estágio inicial passível de tratamento com histerectomia e salpingo-ooforectomia bilateral com excelentes resultados clínicos. O estadiamento cirúrgico melhorou a precisão em relação ao estadiamento clínico para definir uma população de baixo risco de pacientes que têm resultados favoráveis ​​a longo prazo apenas com a cirurgia. No entanto, aproximadamente 15% dos pacientes terão evidência de doença em estágio III ou IV no momento do diagnóstico inicial e 15% dos pacientes cirúrgicos em estágio I/II terão doença recorrente. A radioterapia será eficaz em pacientes com doença confinada à pelve; no entanto, pacientes com doença metastática exigirão mais terapia sistêmica para controlar a doença.

Múltiplos agentes quimioterápicos, incluindo cisplatina, doxorrubicina HCL, paclitaxel, carboplatina e etoposido oral, isoladamente e em combinação, foram estudados para câncer de endométrio persistente, avançado ou recorrente. Um estudo de fase III do Grupo de Oncologia Ginecológica (GOG) comparou a doxorrubicina com e sem cisplatina (GOG 107) para pacientes com câncer de endométrio avançado ou recorrente. Uma taxa de resposta mais alta (45% vs. 27%) foi observada para a terapia combinada e tem sido considerada por muitos como o regime quimioterápico padrão para o tratamento de pacientes com câncer de endométrio avançado. No entanto, os ensaios clínicos continuaram a definir o regime de quimioterapia ideal para esta doença. Recentemente, o uso de radioterapia abdominal total no cenário adjuvante para câncer de endométrio avançado demonstrou ser inferior à combinação de cisplatina e doxorrubicina. A sobrevida prevista de 2 anos de 70% para os pacientes que receberam o regime quimioterápico foi superior aos pacientes que receberam radioterapia (59%) (p <0,01).

Agentes quimioterápicos hormonais e citotóxicos são utilizados em pacientes com doença metastática ou recorrente não passível de radioterapia. Agentes hormonais têm sido usados ​​neste processo de doença, uma vez que foi demonstrado que é um tumor responsivo a hormônios. Notavelmente, foi observada uma correlação entre o grau histológico e a presença ou ausência de receptores hormonais, com tumores bem diferenciados com maior probabilidade de expressar receptores hormonais do que aqueles com histologia ruim. Além disso, a presença de receptores de estrogênio (ER) e receptores de progesterona (PR) varia com a histologia do tumor. Foi relatado que o ER está presente entre 70% e 87% do adenocarcinoma endometrioide e 0 e 24% no UPSC; enquanto o PR variou de 67% a 91% em tumores endometrióides e 0 e 19% em UPSC.

Vários progestágenos foram investigados, incluindo Megace (acetato de megesterol) e Provera (acetato de medroxiprogesterona) para o tratamento do câncer endometrial. Esses agentes são geralmente bem tolerados e foram relatados como tendo taxas de resposta de 15-30% com respostas completas de longo prazo não incomuns. Além disso, a sobrevida média em pacientes tratadas com progestágenos varia de 9 a 20 meses.

Como foi observado que o paclitaxel é ativo no câncer de ovário e outras malignidades, parece razoável avaliar sua utilidade no câncer de endométrio. Consequentemente, o agente único paclitaxel foi administrado a 30 pacientes virgens de quimioterapia com câncer de endométrio avançado ou recorrente. A taxa de resposta geral foi de 36% quando os pacientes receberam uma infusão de 24 horas de paclitaxel. Além disso, o paclitaxel administrado em infusão de 3 horas demonstrou uma resposta entre 27 a 37% em pacientes que falharam com a quimioterapia anterior.

O paclitaxel foi combinado com compostos de platina, principalmente cisplatina em vários estudos. Um estudo de fase II que combinou paclitaxel 175 mg/m2 em infusão de 3 horas com cisplatina 75 mg/m2 relatou uma taxa de resposta de 67%. Houve sete respostas completas e nove respostas parciais com uma sobrevida global mediana de 18 meses. Um estudo adicional de fase II avaliou a eficácia da combinação de paclitaxel e carboplatina em tumores primários avançados e recorrentes não papilares e papilares após radiação. A taxa de resposta foi de 78% em pacientes com tumores não papilares avançados primários com uma sobrevida livre de doença mediana de 23 meses, com a sobrevida global mediana não sendo alcançada no momento da publicação. Além disso, pacientes com câncer de endométrio recorrente tiveram uma taxa de resposta de 56%, com uma sobrevida global média de 15 meses.

Um estudo de fase I pelo GOG combinou paclitaxel, cisplatina e doxorrubicina com ou sem fator estimulante de colônia de granulócitos. Uma taxa de resposta de 46% com esse regime determinou a dosagem ideal dos agentes e levou a um estudo GOG de fase III (GOG 177). O GOG 177 demonstrou que a combinação de paclitaxel, doxorrubicina e cisplatina tem taxas de resposta mais altas (57% vs. 33%) em relação à combinação de doxorrubicina e cisplatina, mas a combinação de três drogas foi associada a mais toxicidade e sobrevida global de 12 meses (58 % vs. 50%) foi semelhante. Além disso, mais toxicidade de Grau 3 e 4 foi experimentada por pacientes que receberam a combinação de três medicamentos, embora isso não tenha sido estatisticamente significativo. Assim, um estudo de fase III comparando o regime de paclitaxel, doxorrubicina e cisplatina a um regime mais tolerável de paclitaxel e carboplatina está planejado pelo GOG, com base em estudos de equivalência em pacientes com câncer de ovário em que a carboplatina substituiu a cisplatina e demonstrou uma administração mais fácil com igual eficácia e menor toxicidade.

A combinação de agentes hormonais com quimioterapia citotóxica também tem sido investigada. Esses estudos utilizaram várias combinações de quimioterapia citotóxica não baseada em taxano, além de megesterol ou acetato de medroxiprogesterona. Os pacientes tiveram taxas de resposta que variaram de 33% a 60%, com a combinação ciclofosfamida, doxorrubicina, cisplatina e megesterol produzindo a maior taxa de resposta. Além disso, Pinelli et al. relataram uma taxa de resposta completa ou parcial de 56% em um grupo de pacientes tratados com carboplatina e terapia hormonal sequencial com megesterol e tamoxifeno. Esses estudos sugerem que a administração sequencial de terapia hormonal com quimioterapia não tem efeitos prejudiciais sobre os pacientes e pode ser benéfica, pois a terapia hormonal é geralmente menos tóxica do que a quimioterapia. Com base na tolerabilidade e eficácia conhecidas, investigar a combinação de acetato de megesterol com quimioterapia com paclitaxel e carboplatina parece ser uma opção razoável no cenário de câncer de endométrio avançado ou recorrente.

Assim, este estudo de fase II avaliará a combinação de paclitaxel, carboplatina e acetato de megesterol para o tratamento de adenocarcinoma avançado ou recorrente do endométrio.