Uno studio di fase II sulla terapia con paclitaxel, carboplatino e acetato di megesterolo per la gestione del cancro uterino

Il cancro dell'endometrio è la neoplasia ginecologica più comune con 40.100 nuovi casi diagnosticati e 6.800 decessi attribuibili a questa neoplasia nel 2003. La maggior parte delle pazienti con diagnosi di cancro dell'endometrio ha una malattia in stadio iniziale che è suscettibile di trattamento con isterectomia e salpingo-ooforectomia bilaterale con ottimi risultati clinici. La stadiazione chirurgica ha migliorato l'accuratezza rispetto alla stadiazione clinica per definire una popolazione a basso rischio di pazienti che hanno esiti favorevoli a lungo termine con la sola chirurgia. Tuttavia, circa il 15% dei pazienti avrà evidenza di malattia in stadio III o IV al momento della diagnosi iniziale e il 15% dei pazienti chirurgici in stadio I/II avrà una malattia ricorrente. La radioterapia sarà efficace nei pazienti con malattia confinata al bacino; tuttavia, i pazienti con malattia metastatica richiederanno una terapia più sistemica per controllare la malattia.

Diversi agenti chemioterapici tra cui cisplatino, doxorubicina HCL, paclitaxel, carboplatino ed etoposide orale, da soli e in combinazione, sono stati studiati per il cancro dell'endometrio persistente, avanzato o ricorrente. Uno studio di fase III del Gynecologic Oncology Group (GOG) ha confrontato doxorubicina con e senza cisplatino (GOG 107) per pazienti con carcinoma endometriale avanzato o ricorrente. Un tasso di risposta più elevato (45% vs. 27%) è stato osservato per la terapia di combinazione ed è stato considerato da molti il ​​regime chemioterapico standard per il trattamento di pazienti con carcinoma endometriale avanzato. Tuttavia, gli studi clinici hanno continuato a definire il regime chemioterapico ottimale per questa malattia. Recentemente, l'uso della radioterapia dell'intero addome nel contesto adiuvante per il carcinoma endometriale avanzato si è dimostrato inferiore alla combinazione di cisplatino e doxorubicina. La sopravvivenza prevista a 2 anni del 70% per i pazienti che ricevevano il regime chemioterapico era superiore a quella dei pazienti che ricevevano la radioterapia (59%) (p<0,01).

Gli agenti chemioterapici ormonali e citotossici sono utilizzati in pazienti con malattia metastatica o ricorrente non suscettibili di radioterapia. Gli agenti ormonali sono stati utilizzati in questo processo patologico poiché è stato dimostrato che è un tumore che risponde agli ormoni. In particolare, è stata notata una correlazione tra grado istologico e presenza o assenza di recettori ormonali, con tumori ben differenziati che hanno maggiori probabilità di esprimere recettori ormonali rispetto a quelli con scarsa istologia. Inoltre, la presenza dei recettori degli estrogeni (ER) e dei recettori del progesterone (PR) varia con l'istologia del tumore. È stato segnalato che ER è presente tra il 70% e l'87% dell'adenocarcinoma endometrioide e tra lo 0 e il 24% nell'UPSC; mentre, il PR variava dal 67% al 91% nei tumori endometrioidi e dallo 0 al 19% nell'UPSC.

Sono stati studiati vari progestinici tra cui Megace (megesterolo acetato) e Provera (medrossiprogesterone acetato) per il trattamento del cancro dell'endometrio. Questi agenti sono generalmente ben tollerati e sono stati segnalati tassi di risposta del 15-30% con risposte complete a lungo termine non di rado riscontrate. Inoltre, la sopravvivenza mediana nei pazienti trattati con progestinici varia da 9 a 20 mesi.

Poiché è stato notato che il paclitaxel è attivo nel carcinoma ovarico e in altri tumori maligni, sembra ragionevole valutare la sua utilità per il carcinoma dell'endometrio. Di conseguenza, il paclitaxel in monoterapia è stato somministrato a 30 pazienti naïve alla chemioterapia con carcinoma endometriale avanzato o ricorrente. Il tasso di risposta globale è stato del 36% quando i pazienti hanno ricevuto un'infusione di paclitaxel di 24 ore. Inoltre, il paclitaxel somministrato come infusione di 3 ore ha dimostrato una risposta tra il 27 e il 37% nei pazienti che avevano fallito la precedente chemioterapia.

Paclitaxel è stato combinato con composti di platino, principalmente cisplatino in diversi studi. Uno studio di fase II che ha combinato paclitaxel 175 mg/m2 in infusione di 3 ore con cisplatino 75 mg/m2 ha riportato un tasso di risposta del 67%. Ci sono state sette risposte complete e nove risposte parziali con una sopravvivenza globale mediana di 18 mesi. Un ulteriore studio di fase II ha valutato l'efficacia della combinazione di paclitaxel e carboplatino nei tumori primari avanzati e ricorrenti non papillari e papillari dopo la radiazione. Il tasso di risposta è stato del 78% nei pazienti con tumori primitivi avanzati non papillari con una sopravvivenza libera da malattia mediana di 23 mesi, con la sopravvivenza globale mediana non raggiunta al momento della pubblicazione. Inoltre, le pazienti con carcinoma endometriale ricorrente hanno avuto un tasso di risposta del 56%, con una sopravvivenza globale mediana di 15 mesi.

Uno studio di fase I del GOG ha combinato paclitaxel, cisplatino e doxorubicina con o senza fattore stimolante le colonie di granulociti. Un tasso di risposta del 46% con questo regime ha determinato il dosaggio ottimale degli agenti e ha portato a uno studio GOG di fase III (GOG 177). GOG 177 ha dimostrato che la combinazione di paclitaxel, doxorubicina e cisplatino ha tassi di risposta più elevati (57% vs. 33%) rispetto alla combinazione di doxorubicina e cisplatino, ma la combinazione di tre farmaci è stata associata a maggiore tossicità e sopravvivenza globale a 12 mesi (58 % vs. 50%) era simile. Inoltre, nei pazienti che hanno ricevuto la combinazione di tre farmaci è stata riscontrata una maggiore tossicità di grado 3 e 4, sebbene ciò non fosse statisticamente significativo. Di conseguenza, il GOG ha pianificato uno studio di fase III che confronta il regime di paclitaxel, doxorubicina e cisplatino con un regime più tollerabile di paclitaxel e carboplatino, sulla base di studi di equivalenza in pazienti con carcinoma ovarico in cui il carboplatino è stato sostituito al cisplatino e ha dimostrato una somministrazione più semplice a parità di efficacia e minore tossicità.

È stata anche studiata la combinazione di agenti ormonali con chemioterapia citotossica. Questi studi hanno utilizzato varie combinazioni di chemioterapia citotossica a base di non taxani oltre al megesterolo o al medrossiprogesterone acetato. I pazienti avevano tassi di risposta che variavano dal 33% al 60%, con la combinazione di ciclofosfamide, doxorubicina, cisplatino e megesterolo che produceva il tasso di risposta maggiore. Inoltre Pinelli et al. riportato un tasso di risposta completa o parziale del 56% in un gruppo di pazienti trattati con carboplatino e terapia ormonale sequenziale con megesterolo e tamoxifene. Questi studi suggeriscono che la somministrazione sequenziale della terapia ormonale con la chemioterapia non ha effetti dannosi sui pazienti e può essere utile in quanto la terapia ormonale è generalmente meno tossica della chemioterapia. Sulla base della tollerabilità e dell'efficacia note, lo studio della combinazione di megesterolo acetato con paclitaxel e chemioterapia con carboplatino sembra essere un'opzione ragionevole nel contesto del carcinoma endometriale avanzato o ricorrente.

Di conseguenza, questo studio di fase II valuterà la combinazione di paclitaxel, carboplatino e megesterolo acetato per il trattamento dell'adenocarcinoma avanzato o ricorrente dell'endometrio.