Badanie fazy II dotyczące terapii paklitakselem, karboplatyną i octanem megesterolu w leczeniu raka macicy

Rak endometrium jest najczęstszym nowotworem ginekologicznym, w 2003 roku zdiagnozowano 40 100 nowych przypadków i 6800 zgonów związanych z tym nowotworem. Większość pacjentek, u których zdiagnozowano raka endometrium, ma chorobę we wczesnym stadium, która jest podatna na leczenie histerektomią i obustronnym wycięciem jajowodów z doskonałymi wynikami klinicznymi. Chirurgiczna ocena stopnia zaawansowania poprawiła dokładność w porównaniu z oceną kliniczną w celu zdefiniowania populacji niskiego ryzyka pacjentów, którzy mają korzystne długoterminowe wyniki po samej operacji. Jednak około 15% pacjentów będzie miało objawy choroby w stadium III lub IV w momencie wstępnej diagnozy, a 15% pacjentów w stadium I/II po zabiegu chirurgicznym będzie miało nawrót choroby. Radioterapia będzie skuteczna u pacjentów z chorobą ograniczoną do miednicy; jednak pacjenci z chorobą przerzutową będą wymagać bardziej ogólnoustrojowej terapii w celu kontrolowania choroby.

Liczne środki chemioterapeutyczne, w tym cisplatyna, chlorowodorek doksorubicyny, paklitaksel, karboplatyna i doustny etopozyd, same lub w połączeniu, badano pod kątem przetrwałego, zaawansowanego lub nawracającego raka endometrium. Badanie III fazy przeprowadzone przez Gynecologic Oncology Group (GOG) porównało doksorubicynę z cisplatyną i bez (GOG 107) u pacjentek z zaawansowanym lub nawracającym rakiem endometrium. Wyższy odsetek odpowiedzi (45% vs. 27%) odnotowano w przypadku terapii skojarzonej, która przez wielu jest uważana za standardowy schemat chemioterapii w leczeniu pacjentek z zaawansowanym rakiem endometrium. Jednak badania kliniczne nadal określają optymalny schemat chemioterapii dla tej choroby. Ostatnio wykazano, że zastosowanie radioterapii całego brzucha w leczeniu uzupełniającym zaawansowanego raka endometrium jest gorsze niż skojarzenie cisplatyny i doksorubicyny. Przewidywane 2-letnie przeżycie wynoszące 70% dla pacjentów otrzymujących schemat chemioterapii było lepsze niż u pacjentów, którzy otrzymali radioterapię (59%) (p<0,01).

Hormonalne i cytotoksyczne środki chemioterapeutyczne są stosowane u pacjentów z chorobą przerzutową lub nawracającą, niekwalifikujących się do radioterapii. Środki hormonalne były stosowane w tym procesie chorobowym, ponieważ wykazano, że jest to guz reagujący na hormony. W szczególności zauważono korelację między stopniem histologicznym a obecnością lub brakiem receptorów hormonalnych, przy czym dobrze zróżnicowane guzy częściej wykazują ekspresję receptorów hormonalnych niż te o słabej histologii. Ponadto obecność receptorów estrogenowych (ER) i receptorów progesteronowych (PR) zmienia się w zależności od histologii guza. Zgłaszano, że ER występuje u 70% do 87% gruczolakoraka endometrioidalnego i od 0 do 24% w UPSC; podczas gdy PR wahał się od 67% do 91% w guzach endometrioidalnych oraz 0 i 19% w UPSC.

Zbadano różne progestageny, w tym Megace (octan megesterolu) i Provera (octan medroksyprogesteronu) do leczenia raka endometrium. Środki te są na ogół dobrze tolerowane i według doniesień odsetek odpowiedzi wynosi 15-30%, a długoterminowe pełne odpowiedzi nie są rzadkie. Ponadto mediana przeżycia u pacjentek leczonych progestagenami wynosi od 9 do 20 miesięcy.

Ponieważ zauważono, że paklitaksel jest aktywny w raku jajnika i innych nowotworach złośliwych, wydaje się zasadne, aby ocenić jego przydatność w raku endometrium. W związku z tym paklitaksel w monoterapii podano 30 pacjentkom nieleczonym wcześniej chemioterapią z zaawansowanym lub nawracającym rakiem endometrium. Ogólny odsetek odpowiedzi wynosił 36%, gdy pacjenci otrzymywali 24-godzinny wlew paklitakselu. Ponadto paklitaksel podawany w 3-godzinnym wlewie wykazał odpowiedź od 27 do 37% u pacjentów, u których wcześniejsza chemioterapia zakończyła się niepowodzeniem.

W kilku badaniach paklitaksel łączono ze związkami platyny, głównie z cisplatyną. W badaniu II fazy, w którym połączono paklitaksel w dawce 175 mg/m2 pc. w 3-godzinnym wlewie z cisplatyną w dawce 75 mg/m2 pc., odnotowano odsetek odpowiedzi na poziomie 67%. Było siedem pełnych odpowiedzi i dziewięć częściowych odpowiedzi z 18-miesięczną medianą przeżycia całkowitego. Dodatkowe badanie fazy II oceniało skuteczność połączenia paklitakselu i karboplatyny zarówno w pierwotnym zaawansowanym, jak i nawracającym guzie niebrodawkowatym i brodawkowatym po radioterapii. Odsetek odpowiedzi wyniósł 78% u pacjentów z pierwotnie zaawansowanymi guzami niebrodawkowatymi z medianą przeżycia wolnego od choroby wynoszącą 23 miesiące, przy czym mediana przeżycia całkowitego nie została osiągnięta w momencie publikacji. Ponadto odsetek odpowiedzi u pacjentek z nawracającym rakiem endometrium wyniósł 56%, a mediana przeżycia całkowitego wyniosła 15 miesięcy.

W badaniu I fazy przeprowadzonym przez GOG połączono paklitaksel, cisplatynę i doksorubicynę z czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów lub bez niego. Odsetek odpowiedzi wynoszący 46% w przypadku tego schematu pozwolił określić optymalne dawkowanie środków i doprowadził do badania III fazy GOG (GOG 177). GOG 177 wykazał, że połączenie paklitakselu, doksorubicyny i cisplatyny daje wyższy odsetek odpowiedzi (57% vs. 33%) w porównaniu z połączeniem doksorubicyny i cisplatyny, ale połączenie trzech leków było związane z większą toksycznością i 12-miesięcznym całkowitym przeżyciem (58 % vs. 50%) było podobne. Ponadto u pacjentów otrzymujących kombinację trzech leków wystąpiła większa toksyczność stopnia 3. i 4., chociaż nie było to istotne statystycznie. W związku z tym GOG planuje badanie fazy III porównujące schemat paklitakselu, doksorubicyny i cisplatyny z lepiej tolerowanym schematem paklitakselu i karboplatyny, w oparciu o badania równoważności u pacjentek z rakiem jajnika, u których karboplatyna została zastąpiona cisplatyną i które wykazały łatwiejsze podawanie z równą skuteczność i mniejsza toksyczność.

Zbadano również połączenie środków hormonalnych z chemioterapią cytotoksyczną. W badaniach tych wykorzystano różne kombinacje chemioterapii cytotoksycznej niezawierającej taksanu oprócz megesterolu lub octanu medroksyprogesteronu. Wskaźniki odpowiedzi pacjentów wahały się od 33% do 60%, przy czym połączenie cyklofosfamidu, doksorubicyny, cisplatyny i megesterolu dawało największy odsetek odpowiedzi. Ponadto Pinelli i in. podali 56% całkowitą lub częściową odpowiedź na leczenie w grupie pacjentów leczonych karboplatyną i sekwencyjną terapią hormonalną megesterolem i tamoksyfenem. Badania te sugerują, że sekwencyjne podawanie terapii hormonalnej z chemioterapią nie ma szkodliwego wpływu na pacjentów i może być korzystne, ponieważ terapia hormonalna jest na ogół mniej toksyczna niż chemioterapia. W oparciu o znaną tolerancję i skuteczność, zbadanie połączenia octanu megesterolu z chemioterapią paklitakselem i karboplatyną wydaje się być rozsądną opcją w przypadku zaawansowanego lub nawrotowego raka endometrium.

W związku z tym badanie fazy II oceni połączenie paklitakselu, karboplatyny i octanu megesterolu w leczeniu zaawansowanego lub nawrotowego gruczolakoraka endometrium.