A paklitaxellel, karboplatinnal és megeszterol-acetáttal végzett terápia II. fázisú vizsgálata a méhrák kezelésére

Az endometriumrák a leggyakoribb nőgyógyászati ​​rosszindulatú daganat, 2003-ban 40 100 új esetet diagnosztizáltak és 6 800 halálesetet okoztak ennek a rosszindulatú daganatnak. A legtöbb méhnyálkahártya-rákkal diagnosztizált beteg korai stádiumú betegségben szenved, amely alkalmas méheltávolítással és kétoldali salpingo-oophorectomiával történő kezelésre, kiváló klinikai eredménnyel. A sebészeti stádiummeghatározás pontosabbá tette a klinikai stádiummeghatározáshoz képest azon betegek alacsony kockázatú populációjának meghatározását, akiknek kedvező hosszú távú kimenetelük van pusztán a műtéttel. Mindazonáltal a betegek körülbelül 15%-ánál a kezdeti diagnózis idején a III. vagy IV. stádiumú betegség, a műtéti I/II. stádiumú betegek 15%-ánál pedig visszatérő betegség lesz. A sugárterápia hatékony lesz azoknál a betegeknél, akiknél a betegség csak a medencére korlátozódik; azonban az áttétes betegségben szenvedő betegeknek több szisztémás terápiára lesz szükségük a betegség kontrollálásához.

Több kemoterápiás szert, köztük a ciszplatint, a doxorubicin HCL-t, a paklitaxelt, a karboplatint és az orális etopozidot önmagában és kombinációban vizsgálták tartós, előrehaladott vagy visszatérő méhnyálkahártyarákra. A Gynecologic Oncology Group (GOG) III. fázisú vizsgálata a doxorubicint ciszplatinnal és anélkül (GOG 107) hasonlította össze előrehaladott vagy visszatérő méhnyálkahártyarákban szenvedő betegeknél. Magasabb válaszarányt (45% vs. 27%) figyeltek meg a kombinált terápia esetében, és sokan az előrehaladott méhnyálkahártyarákban szenvedő betegek standard kemoterápiás kezelési rendjének tekintik. A klinikai vizsgálatok azonban továbbra is e betegség optimális kemoterápiás rendjének meghatározására irányulnak. A közelmúltban kimutatták, hogy az előrehaladott endometriumrák adjuváns kezelésében a teljes hasi sugárterápia rosszabb, mint a ciszplatin és a doxorubicin kombinációja. A kemoterápiás kezelésben részesülő betegek 70%-os becsült 2 éves túlélése jobb volt, mint a sugárterápiában részesülő betegeknél (59%) (p<0,01).

Hormonális és citotoxikus kemoterápiás szereket alkalmaznak olyan betegeknél, akik áttétes vagy visszatérő betegségben szenvednek, amely nem alkalmazható sugárkezelésre. Hormonális szereket használnak ebben a betegségi folyamatban, mivel kimutatták, hogy hormonálisan reagáló daganat. Nevezetesen, összefüggést figyeltek meg a szövettani fokozat és a hormonális receptorok jelenléte vagy hiánya között, mivel a jól differenciált daganatok nagyobb valószínűséggel expresszálnak hormonreceptorokat, mint a rossz szövettani jellemzők. Ezenkívül az ösztrogénreceptorok (ER) és a progeszteronreceptorok (PR) jelenléte a tumor szövettanától függően változik. Az endometrioid adenokarcinóma 70-87%-ában, az UPSC-ben pedig 0-24%-ban ER-ről számoltak be; míg a PR 67% és 91% között mozgott az endometrioid tumorokban, és 0 és 19% az UPSC-ben.

Különféle progesztineket vizsgáltak, köztük a Megace-t (megeszterol-acetát) és a Proverát (medroxiprogeszteron-acetát) az endometriumrák kezelésére. Ezeket a szereket általában jól tolerálják, és a jelentések szerint 15-30%-os válaszarányuk van, és nem ritkán tapasztalható hosszú távú teljes válasz. Ezenkívül a progesztinekkel kezelt betegek átlagos túlélése 9-20 hónap.

Mivel a paklitaxelről megállapították, hogy aktív a petefészekrákban és más rosszindulatú daganatokban, ésszerűnek tűnik az endometriumrák kezelésére való alkalmazhatóságának értékelése. Ennek megfelelően 30, kemoterápiában még nem részesült, előrehaladott vagy visszatérő méhnyálkahártyarákban szenvedő betegnek egyetlen hatóanyagú paklitaxelt adtunk. A teljes válaszarány 36% volt, amikor a betegek 24 órás paklitaxel infúziót kaptak. Ezenkívül a 3 órás infúzióban adott paklitaxel 27-37%-os választ mutatott azoknál a betegeknél, akiknél a korábbi kemoterápia sikertelen volt.

Számos vizsgálatban a paklitaxelt platinavegyületekkel, elsősorban ciszplatinnal kombinálták. Egy fázis II. vizsgálat, amely 175 mg/m2 paklitaxelt 3 órás infúzióban kombinált 75 mg/m2 ciszplatinnal, 67%-os válaszarányról számolt be. Hét teljes és kilenc részleges válasz volt 18 hónapos átlagos teljes túlélés mellett. Egy további II. fázisú vizsgálat értékelte a paklitaxel és a karboplatin kombinációjának hatékonyságát mind az elsődleges előrehaladott, mind a visszatérő, nem papilláris és papilláris daganatokban, besugárzást követően. A válaszarány 78% volt az elsődleges előrehaladott, nem papilláris daganatokban szenvedő betegeknél, akiknél a betegségmentes túlélés mediánja 23 hónap volt, a teljes túlélés mediánját a publikáció időpontjában még nem érték el. Ezenkívül a visszatérő méhnyálkahártyarákban szenvedő betegek válaszaránya 56% volt, átlagosan 15 hónapos teljes túlélés mellett.

A GOG által végzett I. fázisú vizsgálat paklitaxelt, ciszplatint és doxorubicint kombinált granulocita telep-stimuláló faktorral vagy anélkül. A 46%-os válaszarány ezzel a sémával meghatározta a szerek optimális adagolását, és egy fázis III GOG-vizsgálathoz vezetett (GOG 177). A GOG 177 kimutatta, hogy a paklitaxel, doxorubicin és ciszplatin kombinációja magasabb válaszarányt mutat (57% vs. 33%), mint a doxorubicin és ciszplatin kombinációja, de a három gyógyszer kombinációja nagyobb toxicitást és 12 hónapos teljes túlélést eredményezett (58). % vs. 50%) hasonló volt. Ezenkívül több 3. és 4. fokozatú toxicitást tapasztaltak azok a betegek, akik a három gyógyszer kombinációt kapták, bár ez statisztikailag nem volt szignifikáns. Ennek megfelelően a GOG egy III. fázisú vizsgálatot tervez, amely a paklitaxel, doxorubicin és ciszplatin kezelést egy jobban tolerálható paklitaxel és karboplatin kezelési renddel hasonlítja össze, petefészekrákos betegeken végzett ekvivalencia-vizsgálatok alapján, ahol a karboplatint helyettesítették ciszplatinnal, és könnyebb beadást mutattak be. hatékonyság és kisebb toxicitás.

A hormonális szerek és a citotoxikus kemoterápia kombinációját is vizsgálták. Ezek a vizsgálatok a megeszterol vagy medroxiprogeszteron-acetát mellett a nem taxán alapú citotoxikus kemoterápia különböző kombinációit alkalmazták. A betegek válaszaránya 33% és 60% között változott, és a ciklofoszfamid, doxorubicin, ciszplatin és megeszterol kombinációja produkálta a legnagyobb válaszarányt. Ezenkívül Pinelli és mtsai. 56%-os teljes vagy részleges válaszarányról számoltak be karboplatinnal és megeszterollal és tamoxifennel szekvenciális hormonterápiával kezelt betegek csoportjában. Ezek a vizsgálatok arra utalnak, hogy a hormonterápia és a kemoterápia egymást követő alkalmazása nem jár káros hatással a betegekre, és előnyös lehet, mivel a hormonterápia általában kevésbé toxikus, mint a kemoterápia. Az ismert tolerálhatóság és hatékonyság alapján a megeszterol-acetát és a paklitaxel és a karboplatin kemoterápia kombinációjának vizsgálata ésszerű lehetőségnek tűnik előrehaladott vagy visszatérő endometriumrák esetén.

Ennek megfelelően, ez a fázis II.