Celgene High Risk Myelom (MM) Revlimid induktions- og vedligeholdelsesterapi

Undersøgelsesdesign: I alt 35 forsøgspersoner, som var nydiagnosticeret, højrisiko Myelom (høj risiko defineret ved tilstedeværelsen af ​​en eller flere af følgende: t(4;14), t(14;16), deletion af 17p13 ( p53) af FISH, deletion af kromosom 13 eller aneuploidi på metafaseanalyse) blev estimeret til at tilfalde dette fase II-forsøg over en periode på omkring 3 år.

Det primære formål er at estimere andelen af ​​forsøgspersoner, der stadig er progressionsfrie på 2 år. To år måles fra registreringsdatoen til forsøget. Progression vil omfatte sygdomsprogression såvel som død på grund af enhver årsag. Tid til respons, defineret kun for respondenterne, er defineret som tiden fra datoen for påbegyndelse af behandlingen til den første dokumentation for et bekræftet respons. Varighed af respons blandt forsøgspersoner, der opnår en vedvarende fuldstændig respons (sCR), fuldstændig respons (CR), meget god delvis respons (VGPR) eller delvis respons (PR), vil blive defineret som længden af ​​intervallet fra initial PR til tidspunktet for sygdomsprogression . Progressionsfri overlevelse (PFS) er defineret for alle forsøgspersoner som tiden fra datoen for påbegyndelse af behandlingen til datoen for første dokumentation for tilbagefald, progression eller død på grund af en hvilken som helst årsag. Tid til progression (TTP) defineres for alle forsøgspersoner som tiden fra påbegyndelse af behandling til sygdomsprogression med dødsfald på grund af andre årsager end progression, der ikke tælles som hændelser, men censureret (Durie et al., 2006). Samlet overlevelse (OS) er defineret som tiden fra datoen for påbegyndelse af behandlingen til datoen for dødsfald på grund af en hvilken som helst årsag. Garban et al. forsøg fandt en 2-årig progressionsfri rate på omkring 0,60 i 212 lignende forsøgspersoner. Hvis en 2-års rate på 0,60 skulle observeres i dette forsøg, ville vi betragte behandlingen som en succes. En rate på 0,60 har et nøjagtigt 80 % konfidensinterval (CI) på 0,48 - 0,71.

Sand 2-års Sandsynlighed for at observere Progressionsfri en rate ≥ 0,60 0,48 0,11 0,52 0,22 0,56 0,38 0,60 0,57 0,64 0,75 0,68 0,88 0,72 0.

DOSERINGSREGIMEN(ER):

Induktionsbehandling: Lenalidomid 25 mg dagligt på dag 1-21 efterfulgt af 7 dages hvile og Dexamethason 40 mg gennem munden (po) dagligt på dag 1, 8, 15 og 22 hver 28. dag i 4 cyklusser. Forsøgspersonerne vil modtage 325 mg aspirin til dyb venetrombose (DVT) profylakse.

Efter induktionsterapi: Stamcelleopsamling og kryokonservering - Forsøgspersoner, der opnår sCR, CR, VGPR og PR, er kvalificerede til fremtidig stamcelletransplantationsprocedure.

Vedligeholdelsessekventiel terapi - Forsøgspersoner, der opnår >PR efter induktionsterapi, vil modtage gentagne tripletcyklusser med alternerende lavdosisbehandling:

• Forsøgspersonerne vil modtage 325 mg aspirin til DVT-profylakse.
• Cyklus 1, 4, 7 osv. - bortezomib 1,3 mg/m2 på dag 1 og 8 i en 28-dages cyklus
• Cyklus 2, 5, 8 osv. Melphalan 6 mg/m2 po dagligt på dag 1-7 dage og Prednison 60 mg/m2 po dagligt på dag 1-7 i en 28-dages cyklus
• Cyklus 3, 6, 9 osv. Lenalidomid 10 mg po dagligt på dag 1-21 i en 28 dages cyklus.

Forsøgspersoner vil fortsætte sekventielle alternerende tripletcyklusser indtil tidspunktet for progression eller seponering på grund af dårlig tolerance eller toksicitet. Forsøgspersoner, der gennemfører 24 måneders vedligeholdelsesbehandling, vil blive fjernet fra undersøgelsen. Forsøgspersoner, der har opnået > stabil sygdom (SD) fra vedligeholdelse, kan fortsætte i mere end 24 måneder efter samtale med deres læge.

Effekt/responsvurderinger (inklusive skeletundersøgelse, kvantificering af M-protein, immunoglobuliner, knoglemarvsaspiration, biopsi og morfologi, serum fri-let kæde-assay og immunfiksering af serum og urin) er planlagt til at ske inden for 7 dage efter afslutning af cyklus 2 og 4 under induktion og derefter hver tredje cyklus under vedligeholdelse, der starter ved slutningen af ​​cyklus 3 (+/- 14 dage). Effektvurderinger vil også blive foretaget ved seponering.

Forsøgspersoner vil blive vurderet for sygdomsrespons i henhold til den modificerede og opdaterede europæiske gruppe for blod- og knoglemarvstransplantation (EBMT) kriterier (Durie 2006, Blade 1998). Svarkategorier er anført i bilag 15.3.

Data fra alle forsøgspersoner, der modtager et studielægemiddel, vil blive inkluderet i sikkerhedsanalyserne. Forsøgspersoner, der deltog i undersøgelsen og ikke tog noget af undersøgelseslægemidlet og fik dette bekræftet, vil ikke blive vurderet for sikkerhed. Sværhedsgraden af ​​toksiciteterne vil blive klassificeret i henhold til National Cancer Institutes (NCI) fælles terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) v3.0. Sikkerhedsevaluering vil blive baseret på forekomsten, intensiteten og typen af ​​uønskede hændelser: Karnofsky præstationsscore (KPS) og klinisk signifikante ændringer i forsøgspersonens fysiske undersøgelsesresultater, målinger af vitale tegn og kliniske laboratorieresultater. Eksponering for undersøgelseslægemiddel og årsager til afbrydelse af undersøgelsesbehandling vil blive opstillet i tabelform.

Analyser: Andelen af ​​forsøgspersoner uden progression på tidspunkter for fuld genopbygning (dvs. ved 6, 12, 18, 24, 36 måneder) vil blive beregnet med 80 % konfidensintervaller og beskrivende sammenlignet med raterne i Garban et al. papir. Time-to-progression (TTP) vil blive estimeret med Kaplan-Meier metoden. Procentdelen af ​​forsøgspersoner, der opnår en sCR, CR, VGPR eller PR, vil blive tabuleret, og sCR+CR+VGPR+PR sygdomsraten vil blive estimeret med nøjagtigt 80 % konfidensinterval. Varighed af respons blandt forsøgspersoner, der opnår en sCR, CR, VGPR eller PR, vil blive defineret som længden af ​​intervallet fra initial respons til progression; svarets varighed vil blive opstillet i tabelform. Alle toksiciteter vil blive opstillet efter type og kvalitet.

En foreløbig analyse vil blive udført på de første 17 forsøgspersoner, der tilfaldt dette forsøg for at afgøre, om forsøget skal lukkes på grund af utilstrækkelig effektivitet. Selvom 2-års progressionsfri er det primære endepunkt, vil respons (sCR, CR, VGPR eller PR) blive brugt i den midlertidige analyse som et surrogat endepunkt, da det kan evalueres meget hurtigere end progression. Responsraten for nydiagnosticerede patienter med MM varierer på tværs af offentliggjorte fase II- og III-forsøg fra 40 % til 90 %. Når det bliver tydeligt, at mindre end 8 af de første 17 forsøgspersoner i induktionsterapi vil være respondere (f.eks. hvis kun 3 af de første 13 forsøgspersoner reagerer), vil undersøgelsen lukke.