Celgene Mieloma Múltiplo de Alto Risco (MM) Revlimid Terapia de Indução e Manutenção

Desenho do estudo: Um total de 35 indivíduos que foram diagnosticados recentemente, Mieloma Múltiplo de alto risco (alto risco definido pela presença de um ou mais dos seguintes: t(4;14), t(14;16), deleção de 17p13 ( p53) por FISH, deleção do cromossomo 13 ou aneuploidia na análise de metáfase) foram estimados para serem acumulados neste ensaio de Fase II durante um período de cerca de 3 anos.

O objetivo primário é estimar a proporção de indivíduos que ainda estão livres de progressão em 2 anos. Dois anos é medido a partir da data de registro para o julgamento. A progressão incluirá a progressão da doença, bem como a morte devido a qualquer causa. O tempo de resposta, definido apenas para os respondedores, é definido como o tempo desde a data de início do tratamento até a primeira documentação de uma resposta confirmada. A duração da resposta entre os indivíduos que atingem uma resposta completa sustentada (sCR), resposta completa (CR), resposta parcial muito boa (VGPR) ou resposta parcial (PR) será definida como a duração do intervalo desde o PR inicial até o tempo de progressão da doença . A sobrevida livre de progressão (PFS) é definida para todos os indivíduos como o tempo desde a data de início do tratamento até a data da primeira documentação de recidiva, progressão ou morte por qualquer causa. O tempo para progressão (TTP) é definido para todos os indivíduos como o tempo desde o início do tratamento até a progressão da doença com mortes devido a outras causas que não a progressão não contadas como eventos, mas censuradas (Durie et al., 2006). A sobrevida global (OS) é definida como o tempo desde a data de início do tratamento até a data da morte por qualquer causa. O Garban et al. O estudo encontrou uma taxa livre de progressão de 2 anos de cerca de 0,60 em 212 indivíduos semelhantes. Se uma taxa de 0,60 em 2 anos fosse observada neste estudo, consideraríamos o tratamento um sucesso. Uma taxa de 0,60 tem um intervalo de confiança (IC) exato de 80% de 0,48 - 0,71.

Verdadeiro 2 anos Probabilidade de observar uma taxa livre de Progressão ≥ 0,60 0,48 0,11 0,52 0,22 0,56 0,38 0,60 0,57 0,64 0,75 0,68 0,88 0,72 0,95

REGIME(S) DE DOSAGEM:

Terapia de indução: Lenalidomida 25 mg diariamente nos Dias 1-21 seguido de 7 dias de repouso e Dexametasona 40 mg por via oral (VO) diariamente nos Dias 1, 8, 15 e 22 a cada 28 dias por 4 ciclos. Os indivíduos receberão 325 mg de aspirina para profilaxia de trombose venosa profunda (TVP).

Após a terapia de indução: Coleta e criopreservação de células-tronco - Os indivíduos que atingirem sCR, CR, VGPR e PR são elegíveis para o futuro procedimento de transplante de células-tronco.

Terapia sequencial de manutenção - Indivíduos que atingem >PR após a terapia de indução receberão ciclos triplos repetidos de terapia de baixa dose alternada:

• Os indivíduos receberão 325 mg de aspirina para profilaxia de TVP.
• Ciclo 1, 4, 7, etc - bortezomib 1,3 mg/m2 no dia 1 e 8 de um ciclo de 28 dias
• Ciclo 2, 5, 8 etc- Melfalano 6 mg/m2 po diariamente nos dias 1-7 dias e Prednisona 60 mg/m2 po diariamente nos dias 1-7 de um ciclo de 28 dias
• Ciclo 3, 6, 9, etc. Lenalidomida 10 mg VO diariamente nos Dias 1-21 de um ciclo de 28 dias.

Os indivíduos continuarão ciclos sequenciais alternados de trigêmeos até o momento da progressão ou descontinuação devido à baixa tolerância ou toxicidade. Os indivíduos que completarem 24 meses de terapia de manutenção serão removidos do estudo. Indivíduos que alcançaram doença > estável (SD) desde a manutenção podem continuar por mais de 24 meses após discussão com seus médicos.

Avaliações de eficácia/resposta (incluindo avaliação do esqueleto, quantificação de proteína M, imunoglobulinas, aspiração de medula óssea, biópsia e morfologia, ensaio de cadeia leve livre no soro e imunofixação de soro e urina) estão programadas para ocorrer dentro de 7 dias após a conclusão do ciclo 2 e 4 durante a indução e depois a cada três ciclos durante a manutenção, começando no final do ciclo 3 (+/- 14 dias). Avaliações de eficácia também serão feitas na descontinuação.

Os indivíduos serão avaliados quanto à resposta à doença de acordo com os critérios modificados e atualizados do Grupo Europeu para Transplante de Sangue e Medula Óssea (EBMT) (Durie 2006, Blade 1998). As categorias de resposta estão listadas no Apêndice 15.3.

Os dados de todos os indivíduos que receberam qualquer medicamento do estudo serão incluídos nas análises de segurança. Os indivíduos que entraram no estudo e não tomaram nenhum medicamento do estudo e tiveram isso confirmado, não serão avaliados quanto à segurança. A gravidade das toxicidades será classificada de acordo com os critérios de terminologia comum do National Cancer Institute (NCI) para eventos adversos (CTCAE) v3.0. A avaliação de segurança será baseada na incidência, intensidade e tipo de eventos adversos: pontuação de desempenho de Karnofsky (KPS) e alterações clinicamente significativas nos achados do exame físico do sujeito, medições de sinais vitais e resultados laboratoriais clínicos. A exposição ao medicamento do estudo e as razões para a descontinuação do tratamento do estudo serão tabuladas.

Análises: A proporção de indivíduos livres de progressão nos momentos de reestadiamento completo (isto é, aos 6, 12, 18, 24, 36 meses) será calculada com intervalos de confiança de 80% e descritivamente comparada com as taxas de Garban et al. papel. O tempo de progressão (TTP) será estimado com o método de Kaplan-Meier. A porcentagem de indivíduos que atingem um sCR, CR, VGPR ou PR será tabulada e a taxa de doença sCR+CR+VGPR+PR será estimada com intervalo de confiança exato de 80%. A duração da resposta entre os indivíduos que atingem um sCR, CR, VGPR ou PR será definida como a duração do intervalo desde a resposta inicial até a progressão; a duração da resposta será tabulada. Todas as toxicidades serão tabuladas por tipo e grau.

Uma análise interina será realizada nos primeiros 17 indivíduos incluídos neste estudo, a fim de determinar se o estudo deve ser encerrado devido à eficácia insuficiente. Embora 2 anos sem progressão seja o desfecho primário, a resposta (sCR, CR, VGPR ou PR) será usada na análise interina como um desfecho substituto, pois pode ser avaliada muito antes da progressão. A taxa de resposta de pacientes recém-diagnosticados com MM varia entre os estudos publicados de Fase II e III de 40% a 90%. Quando se tornar óbvio que menos de 8 dos primeiros 17 indivíduos em terapia de indução responderão (por exemplo, se apenas 3 dos primeiros 13 indivíduos responderem), o estudo será encerrado.