Terapia di induzione e mantenimento con Revlimid di Celgene per mieloma multiplo (MM) ad alto rischio

Disegno dello studio: un totale di 35 soggetti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, ad alto rischio (rischio elevato definito dalla presenza di uno o più dei seguenti: t(4;14), t(14;16), delezione di 17p13 ( p53) mediante FISH, delezione del cromosoma 13 o aneuploidia all'analisi della metafase) sono state stimate accumulate in questo studio di Fase II in un periodo di circa 3 anni.

L'obiettivo primario è stimare la percentuale di soggetti che sono ancora liberi da progressione a 2 anni. Due anni sono misurati dalla data di registrazione al processo. La progressione includerà la progressione della malattia così come la morte dovuta a qualsiasi causa. Il tempo alla risposta, definito solo per i responder, è definito come il tempo dalla data di inizio del trattamento alla prima documentazione di una risposta confermata. La durata della risposta tra i soggetti che ottengono una risposta completa sostenuta (sCR), una risposta completa (CR), una risposta parziale molto buona (VGPR) o una risposta parziale (PR) sarà definita come la lunghezza dell'intervallo dalla PR iniziale al momento della progressione della malattia . La sopravvivenza libera da progressione (PFS) è definita per tutti i soggetti come il tempo dalla data di inizio del trattamento alla data della prima documentazione di recidiva, progressione o morte per qualsiasi causa. Il tempo alla progressione (TTP) è definito per tutti i soggetti come il tempo dall'inizio del trattamento alla progressione della malattia con decessi dovuti a cause diverse dalla progressione non conteggiati come eventi, ma censurati (Durie et al., 2006). La sopravvivenza globale (OS) è definita come il tempo dalla data di inizio del trattamento alla data di morte per qualsiasi causa. Garban et al. lo studio ha rilevato un tasso senza progressione a 2 anni di circa 0,60 in 212 soggetti simili. Se in questo studio si osservasse un tasso a 2 anni di 0,60, considereremmo il trattamento un successo. Un tasso di 0,60 ha un intervallo di confidenza (CI) esatto dell'80% di 0,48 - 0,71.

Probabilità reale a 2 anni di osservare un tasso senza progressione ≥ 0,60 0,48 0,11 0,52 0,22 0,56 0,38 0,60 0,57 0,64 0,75 0,68 0,88 0,72 0,95

REGIME(I) DI DOSAGGIO:

Terapia di induzione: lenalidomide 25 mg al giorno nei giorni 1-21 seguito da 7 giorni di riposo e desametasone 40 mg per via orale (PO) al giorno nei giorni 1, 8, 15 e 22 ogni 28 giorni per 4 cicli. I soggetti riceveranno 325 mg di aspirina per la profilassi della trombosi venosa profonda (TVP).

Dopo la terapia di induzione: Raccolta e crioconservazione di cellule staminali - I soggetti che ottengono sCR, CR, VGPR e PR, sono idonei per la futura procedura di trapianto di cellule staminali.

Terapia sequenziale di mantenimento - I soggetti che raggiungono > PR dopo la terapia di induzione riceveranno cicli ripetuti di triplette di terapia alternata a basso dosaggio:

• I soggetti riceveranno 325 mg di aspirina per la profilassi della TVP.
• Ciclo 1, 4, 7, ecc - bortezomib 1,3 mg/m2 nei giorni 1 e 8 di un ciclo di 28 giorni
• Ciclo 2, 5, 8 ecc. Melfalan 6 mg/m2 PO al giorno nei giorni 1-7 giorni e Prednisone 60 mg/m2 PO al giorno nei giorni 1-7 di un ciclo di 28 giorni
• Ciclo 3, 6, 9, ecc. Lenalidomide 10 mg PO al giorno nei giorni 1-21 di un ciclo di 28 giorni.

I soggetti continueranno cicli di triplette alternati sequenziali fino al momento della progressione o interruzione a causa di scarsa tolleranza o tossicità. I soggetti che completano 24 mesi di terapia di mantenimento verranno rimossi dallo studio. I soggetti che hanno raggiunto > malattia stabile (SD) dal mantenimento possono continuare per più di 24 mesi dopo aver discusso con i loro medici.

Le valutazioni di efficacia/risposta (tra cui esame scheletrico, quantificazione della proteina M, immunoglobuline, aspirazione del midollo osseo, biopsia e morfologia, analisi delle catene leggere libere nel siero e immunofissazione del siero e delle urine) devono essere effettuate entro 7 giorni dal completamento del ciclo 2 e 4 durante l'induzione e poi ogni terzo ciclo durante il mantenimento a partire dalla fine del Ciclo 3 (+/- 14 giorni). Le valutazioni dell'efficacia saranno effettuate anche alla sospensione.

I soggetti saranno valutati per la risposta alla malattia secondo i criteri modificati e aggiornati del gruppo europeo per il trapianto di sangue e midollo osseo (EBMT) (Durie 2006, Blade 1998). Le categorie di risposta sono elencate nell'Appendice 15.3.

I dati di tutti i soggetti che ricevono qualsiasi farmaco in studio saranno inclusi nelle analisi di sicurezza. I soggetti che sono entrati nello studio e non hanno assunto nessuno dei farmaci in studio e ne hanno avuto conferma, non saranno valutati per la sicurezza. La gravità delle tossicità sarà classificata in base ai criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (CTCAE) v3.0 del National Cancer Institute (NCI). La valutazione della sicurezza si baserà sull'incidenza, l'intensità e il tipo di eventi avversi: Karnofsky performance score (KPS) e cambiamenti clinicamente significativi nei risultati dell'esame fisico del soggetto, misurazioni dei segni vitali e risultati di laboratorio clinico. L'esposizione al farmaco in studio e le ragioni per l'interruzione del trattamento in studio saranno tabulate.

Analisi: la percentuale di soggetti liberi da progressione al momento della ristadiazione completa (ovvero a 6, 12, 18, 24, 36 mesi) sarà calcolata con intervalli di confidenza dell'80% e comparata in modo descrittivo ai tassi di Garban et al. carta. Il tempo di progressione (TTP) sarà stimato con il metodo Kaplan-Meier. La percentuale di soggetti che raggiungono una sCR, CR, VGPR o PR sarà tabulata e il tasso di malattia sCR+CR+VGPR+PR sarà stimato con un intervallo di confidenza esatto dell'80%. La durata della risposta tra i soggetti che raggiungono una sCR, CR, VGPR o PR, sarà definita come la lunghezza dell'intervallo dalla risposta iniziale alla progressione; la durata della risposta sarà tabulata. Tutte le tossicità saranno tabulate per tipo e grado.

Un'analisi ad interim sarà condotta sui primi 17 soggetti maturati in questo studio al fine di determinare se lo studio debba essere chiuso per insufficiente efficacia. Sebbene 2 anni senza progressione sia l'endpoint primario, la risposta (sCR, CR, VGPR o PR) verrà utilizzata nell'analisi ad interim come endpoint surrogato poiché può essere valutata molto prima della progressione. Il tasso di risposta dei pazienti con nuova diagnosi di MM varia tra gli studi pubblicati di fase II e III dal 40% al 90%. Quando diventa ovvio che meno di 8 dei primi 17 soggetti in terapia di induzione risponderanno (ad esempio, se solo 3 dei primi 13 soggetti rispondono), lo studio verrà chiuso.