Indukční a udržovací terapie Celgene s vysokým rizikem mnohočetného myelomu (MM) Revlimid

Návrh studie: Celkem 35 subjektů, u kterých byl nově diagnostikován mnohočetný myelom s vysokým rizikem (vysoké riziko definované přítomností jednoho nebo více z následujících: t(4;14), t(14;16), delece 17p13 ( p53) pomocí FISH, delece chromozomu 13 nebo aneuploidie na metafázové analýze) byly odhadnuty jako přičtené k této studii fáze II po dobu přibližně 3 let.

Primárním cílem je odhadnout podíl subjektů, kteří jsou ve 2 letech stále bez progrese. Dva roky se měří od data registrace do zkoušky. Progrese bude zahrnovat progresi onemocnění i smrt z jakékoli příčiny. Čas do odpovědi, definovaný pouze pro respondéry, je definován jako čas od data zahájení léčby do první dokumentace potvrzené odpovědi. Doba trvání odpovědi mezi subjekty dosahujícími setrvalé kompletní odpovědi (sCR), kompletní odpovědi (CR), velmi dobré částečné odpovědi (VGPR) nebo částečné odpovědi (PR) bude definována jako délka intervalu od počáteční PR do doby progrese onemocnění . Přežití bez progrese (PFS) je definováno pro všechny subjekty jako doba od data zahájení léčby do data první dokumentace relapsu, progrese nebo úmrtí z jakékoli příčiny. Doba do progrese (TTP) je pro všechny subjekty definována jako doba od zahájení léčby do progrese onemocnění s úmrtím způsobeným jinými příčinami než progresí, které se nepočítají jako události, ale jsou cenzurovány (Durie et al., 2006). Celkové přežití (OS) je definováno jako doba od data zahájení léčby do data úmrtí z jakékoli příčiny. Garban a kol. studie zjistila 2letou míru bez progrese asi 0,60 u 212 podobných subjektů. Pokud by byla v této studii pozorována 2letá míra 0,60, považovali bychom léčbu za úspěšnou. Míra 0,60 má přesný 80% interval spolehlivosti (CI) 0,48 - 0,71.

Skutečná 2letá pravděpodobnost pozorování míra bez progrese ≥ 0,60 0,48 0,11 0,52 0,22 0,56 0,38 0,60 0,57 0,64 0,75 0,68 0,88 0,72 0,95

REŽIM DÁVKOVÁNÍ:

Indukční terapie: Lenalidomid 25 mg denně ve dnech 1-21 s následnou 7denní přestávkou a dexamethason 40 mg perorálně (po) denně ve dnech 1, 8, 15 a 22 každých 28 dnů ve 4 cyklech. Subjekty dostanou 325 mg aspirinu na profylaxi hluboké žilní trombózy (DVT).

Následující indukční terapie: Odběr kmenových buněk a kryokonzervace - Subjekty, které dosáhnou sCR, CR, VGPR a PR, jsou způsobilé pro budoucí postup transplantace kmenových buněk.

Udržovací sekvenční terapie - Subjekty, které po indukční terapii dosáhnou >PR, dostanou opakované tripletové cykly střídavé terapie nízkými dávkami:

• Subjekty obdrží 325 mg aspirinu pro profylaxi DVT.
• Cyklus 1, 4, 7 atd. – bortezomib 1,3 mg/m2 1. a 8. den 28denního cyklu
• Cyklus 2, 5, 8 atd. - Melfalan 6 mg/m2 po denně ve dnech 1-7 dní a Prednison 60 mg/m2 po denně ve dnech 1-7 28denního cyklu
• Cyklus 3, 6, 9 atd. Lenalidomid 10 mg po denně ve dnech 1-21 28denního cyklu.

Subjekty budou pokračovat v sekvenčním střídání tripletových cyklů až do doby progrese nebo přerušení kvůli špatné toleranci nebo toxicitě. Subjekty, které dokončí 24 měsíců udržovací terapie, budou vyřazeny ze studie. Subjekty, které dosáhly > stabilního onemocnění (SD) z udržovací léčby, mohou po projednání se svými lékaři pokračovat déle než 24 měsíců.

Hodnocení účinnosti/odpovědi (včetně skeletálního průzkumu, kvantifikace M-proteinu, imunoglobulinů, aspirace kostní dřeně, biopsie a morfologie, testu volného lehkého řetězce v séru a imunofixace séra a moči) je naplánováno do 7 dnů po dokončení cyklu 2 a 4 během indukce a poté každý třetí cyklus během údržby začínající na konci cyklu 3 (+/- 14 dní). Hodnocení účinnosti bude také provedeno při přerušení.

U subjektů bude hodnocena reakce na onemocnění podle upravených a aktualizovaných kritérií Evropské skupiny pro transplantaci krve a kostní dřeně (EBMT) (Durie 2006, Blade 1998). Kategorie odpovědí jsou uvedeny v příloze 15.3.

Údaje od všech subjektů, které dostávají jakýkoli studovaný lék, budou zahrnuty do bezpečnostních analýz. Jedinci, kteří vstoupili do studie a neužívali žádný studovaný lék a měli to potvrzeno, nebudou hodnoceni z hlediska bezpečnosti. Závažnost toxicit bude odstupňována podle společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (CTCAE) v3.0 National Cancer Institute (NCI). Hodnocení bezpečnosti bude založeno na výskytu, intenzitě a typu nežádoucích příhod: Karnofského výkonnostní skóre (KPS) a klinicky významné změny v nálezech fyzického vyšetření subjektu, měření vitálních funkcí a klinických laboratorních výsledcích. Expozice studovanému léčivu a důvody pro přerušení studijní léčby budou uvedeny v tabulce.

Analýzy: Podíl subjektů bez progrese v době plného restagingu (tj. v 6., 12., 18., 24., 36. měsíci) bude vypočítán s 80% intervaly spolehlivosti a deskriptivně porovnán s mírami v Garban et al. papír. Čas do progrese (TTP) bude odhadnut pomocí Kaplan-Meierovy metody. Procento jedinců, kteří dosáhli sCR, CR, VGPR nebo PR, bude uvedeno do tabulky a míra onemocnění sCR+CR+VGPR+PR bude odhadnuta s přesným 80% intervalem spolehlivosti. Doba trvání odpovědi mezi subjekty dosahujícími sCR, CR, VGPR nebo PR bude definována jako délka intervalu od počáteční odpovědi do progrese; délka odpovědi bude uvedena v tabulce. Všechny toxicity budou uvedeny v tabulce podle typu a stupně.

Provede se průběžná analýza u prvních 17 subjektů nashromážděných v této studii, aby se určilo, zda by studie měla být uzavřena z důvodu nedostatečné účinnosti. Ačkoli je primárním cílovým parametrem 2 roky bez progrese, odpověď (sCR, CR, VGPR nebo PR) bude použita v průběžné analýze jako náhradní cíl, protože ji lze vyhodnotit mnohem dříve než progresi. Míra odpovědi nově diagnostikovaných pacientů s MM se v publikovaných studiích fáze II a III liší od 40 % do 90 %. Když bude zřejmé, že méně než 8 z prvních 17 subjektů na indukční terapii bude reagovat (např. pokud budou reagovat pouze 3 z prvních 13 subjektů), studie se uzavře.