Celgene Hochrisiko-Multiples Myelom (MM) Revlimid-Induktions- und Erhaltungstherapie

Studiendesign: Insgesamt 35 Probanden, bei denen neu ein Hochrisiko-Multiples Myelom diagnostiziert wurde (hohes Risiko definiert durch das Vorhandensein eines oder mehrerer der folgenden: t(4;14), t(14;16), Deletion von 17p13 ( p53) durch FISH, Deletion von Chromosom 13 oder Aneuploidie in der Metaphasenanalyse) wurden dieser Phase-II-Studie schätzungsweise über einen Zeitraum von etwa drei Jahren zugerechnet.

Das primäre Ziel besteht darin, den Anteil der Probanden abzuschätzen, die nach 2 Jahren noch keine Progression aufweisen. Vom Datum der Registrierung bis zur Verhandlung werden zwei Jahre gemessen. Das Fortschreiten umfasst das Fortschreiten der Krankheit sowie den Tod aus jeglicher Ursache. Die Zeit bis zur Reaktion, die nur für die Responder definiert wird, ist definiert als die Zeit vom Datum des Beginns der Behandlung bis zur ersten Dokumentation einer bestätigten Reaktion. Die Dauer des Ansprechens bei Probanden, die ein anhaltendes vollständiges Ansprechen (sCR), ein vollständiges Ansprechen (CR), ein sehr gutes teilweises Ansprechen (VGPR) oder ein teilweises Ansprechen (PR) erreichen, wird als die Länge des Intervalls von der anfänglichen PR bis zum Zeitpunkt des Fortschreitens der Krankheit definiert . Das progressionsfreie Überleben (PFS) ist für alle Probanden definiert als die Zeit vom Beginn der Behandlung bis zum Datum der ersten Dokumentation eines Rückfalls, einer Progression oder eines Todes aus irgendeinem Grund. Die Zeit bis zur Progression (TTP) ist für alle Probanden definiert als die Zeit vom Beginn der Behandlung bis zum Fortschreiten der Krankheit, wobei Todesfälle aufgrund anderer Ursachen als der Progression nicht als Ereignisse gezählt, sondern zensiert werden (Durie et al., 2006). Das Gesamtüberleben (OS) ist definiert als die Zeit vom Beginn der Behandlung bis zum Todesdatum aus irgendeinem Grund. Die Garban et al. Die Studie ergab eine 2-Jahres-Progressionsfreiheitsrate von etwa 0,60 bei 212 ähnlichen Probanden. Wenn in dieser Studie eine 2-Jahres-Rate von 0,60 beobachtet werden würde, würden wir die Behandlung als Erfolg betrachten. Eine Rate von 0,60 hat ein exaktes 80 %-Konfidenzintervall (KI) von 0,48–0,71.

Wahre 2-Jahres-Wahrscheinlichkeit der Beobachtung einer progressionsfreien Rate ≥ 0,60 0,48 0,11 0,52 0,22 0,56 0,38 0,60 0,57 0,64 0,75 0,68 0,88 0,72 0,95

DOSIERUNGSREGIMON(E):

Induktionstherapie: Lenalidomid 25 mg täglich an den Tagen 1–21, gefolgt von 7 Tagen Ruhe und Dexamethason 40 mg oral (po) täglich an den Tagen 1, 8, 15 und 22 alle 28 Tage über 4 Zyklen. Die Probanden erhalten 325 mg Aspirin zur Prophylaxe tiefer Venenthrombosen (TVT).

Nach der Induktionstherapie: Stammzellsammlung und Kryokonservierung – Probanden, die sCR, CR, VGPR und PR erreichen, sind für ein zukünftiges Stammzelltransplantationsverfahren geeignet.

Sequentielle Erhaltungstherapie – Probanden, die nach der Induktionstherapie > PR erreichen, erhalten sich wiederholende Triplett-Zyklen einer abwechselnden Niedrigdosistherapie:

• Die Probanden erhalten 325 mg Aspirin zur TVT-Prophylaxe.
• Zyklus 1, 4, 7 usw. – Bortezomib 1,3 mg/m2 an Tag 1 und 8 eines 28-tägigen Zyklus
• Zyklus 2, 5, 8 usw. – Melphalan 6 mg/m2 p.o. täglich an den Tagen 1–7 und Prednison 60 mg/m2 p.o. täglich an den Tagen 1–7 eines 28-Tage-Zyklus
• Zyklus 3, 6, 9 usw. Lenalidomid 10 mg p.o. täglich an den Tagen 1–21 eines 28-Tage-Zyklus.

Die Probanden führen aufeinanderfolgende abwechselnde Triplett-Zyklen fort, bis es zu einer Progression oder einem Abbruch aufgrund schlechter Verträglichkeit oder Toxizität kommt. Probanden, die eine 24-monatige Erhaltungstherapie abgeschlossen haben, werden aus der Studie ausgeschlossen. Probanden, die nach der Erhaltungstherapie eine stabile Erkrankung (SD) erreicht haben, können nach Rücksprache mit ihren Ärzten länger als 24 Monate weitermachen.

Wirksamkeits-/Reaktionsbewertungen (einschließlich Skelettuntersuchung, Quantifizierung von M-Protein, Immunglobulinen, Knochenmarksaspiration, Biopsie und Morphologie, Test auf freie leichte Ketten im Serum und Immunfixierung von Serum und Urin) sollen innerhalb von 7 Tagen nach Abschluss des Zyklus erfolgen 2 und 4 während der Einführung und dann jeden dritten Zyklus während der Erhaltungstherapie, beginnend am Ende von Zyklus 3 (+/- 14 Tage). Bei Absetzen werden auch Wirksamkeitsbewertungen durchgeführt.

Die Reaktion der Probanden auf die Krankheit erfolgt gemäß den modifizierten und aktualisierten Kriterien der European Group for Blood and Bone marrow Transplant (EBMT) (Durie 2006, Blade 1998). Die Antwortkategorien sind in Anhang 15.3 aufgeführt.

Daten aller Probanden, die ein Studienmedikament erhalten, werden in die Sicherheitsanalysen einbezogen. Probanden, die an der Studie teilgenommen haben und keines der Studienmedikamente eingenommen haben und dies bestätigt wurde, werden nicht auf Sicherheit untersucht. Der Schweregrad der Toxizitäten wird gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0 des National Cancer Institute (NCI) bewertet. Die Sicherheitsbewertung basiert auf der Inzidenz, Intensität und Art der unerwünschten Ereignisse: Karnofsky Performance Score (KPS) und klinisch signifikante Veränderungen in den Ergebnissen der körperlichen Untersuchung des Probanden, Messungen der Vitalfunktionen und klinische Laborergebnisse. Die Exposition gegenüber dem Studienmedikament und die Gründe für den Abbruch der Studienbehandlung werden tabellarisch aufgeführt.

Analysen: Der Anteil der Probanden, die zum Zeitpunkt des vollständigen Restagings (d. h. nach 6, 12, 18, 24, 36 Monaten) keine Progression hatten, wird mit 80 %-Konfidenzintervallen berechnet und deskriptiv mit den Raten in der Studie von Garban et al. verglichen. Papier. Die Zeit bis zur Progression (TTP) wird mit der Kaplan-Meier-Methode geschätzt. Der Prozentsatz der Probanden, die einen sCR, CR, VGPR oder PR erreichen, wird tabellarisch aufgeführt und die sCR+CR+VGPR+PR-Erkrankungsrate wird mit einem genauen Konfidenzintervall von 80 % geschätzt. Die Ansprechdauer bei Probanden, die einen sCR, CR, VGPR oder PR erreichen, wird als die Länge des Intervalls von der ersten Reaktion bis zum Fortschreiten definiert. Die Dauer der Reaktion wird tabellarisch aufgeführt. Alle Toxizitäten werden nach Art und Grad tabellarisch aufgeführt.

An den ersten 17 Teilnehmern dieser Studie wird eine Zwischenanalyse durchgeführt, um festzustellen, ob die Studie wegen unzureichender Wirksamkeit abgeschlossen werden sollte. Obwohl der primäre Endpunkt 2 Jahre ohne Progression ist, wird das Ansprechen (sCR, CR, VGPR oder PR) in der Zwischenanalyse als Ersatzendpunkt verwendet, da es viel früher als die Progression bewertet werden kann. Die Ansprechrate neu diagnostizierter Patienten mit MM schwankt in den veröffentlichten Phase-II- und III-Studien zwischen 40 % und 90 %. Wenn klar wird, dass weniger als 8 der ersten 17 Probanden auf die Induktionstherapie ansprechen (z. B. wenn nur 3 der ersten 13 Probanden ansprechen), wird die Studie abgeschlossen.