Celgene högrisk multipelt myelom (MM) Revlimid induktions- och underhållsterapi

Studiedesign: Totalt 35 försökspersoner som nyligen diagnostiserades, högrisk multipelt myelom (hög risk definierad av närvaron av en eller flera av följande: t(4;14), t(14;16), deletion av 17p13 ( p53) av FISH, deletion av kromosom 13 eller aneuploidi vid metafasanalys) uppskattades tillfalla denna fas II-studie under en period av cirka 3 år.

Det primära målet är att uppskatta andelen försökspersoner som fortfarande är progressionsfria vid 2 år. Två år mäts från registreringsdatum till rättegången. Progression kommer att inkludera sjukdomsprogression såväl som död på grund av vilken orsak som helst. Tid till svar, definierad endast för svarspersonerna, definieras som tiden från datumet för påbörjande av behandlingen till den första dokumentationen av ett bekräftat svar. Varaktighet av svar bland försökspersoner som uppnår ett ihållande fullständigt svar (sCR), fullständigt svar (CR), mycket bra partiellt svar (VGPR) eller partiellt svar (PR) kommer att definieras som längden på intervallet från initial PR till tidpunkten för sjukdomsprogression . Progressionsfri överlevnad (PFS) definieras för alla försökspersoner som tiden från datumet för påbörjande av behandlingen till datumet för första dokumentation av återfall, progression eller död på grund av någon orsak. Tid till progression (TTP) definieras för alla försökspersoner som tiden från behandlingsstart till sjukdomsprogression med dödsfall på grund av andra orsaker än progression som inte räknas som händelser, utan censureras (Durie et al., 2006). Total överlevnad (OS) definieras som tiden från datumet för påbörjande av behandlingen till datumet för dödsfall på grund av någon orsak. Garban et al. studien fann en 2-års progressionsfri takt på cirka 0,60 hos 212 liknande försökspersoner. Om en 2-årsfrekvens på 0,60 skulle observeras i denna studie skulle vi betrakta behandlingen som en framgång. En frekvens på 0,60 har ett exakt 80 % konfidensintervall (CI) på 0,48 - 0,71.

Sann 2-års sannolikhet att observera Progressionsfri en hastighet ≥ 0,60 0,48 0,11 0,52 0,22 0,56 0,38 0,60 0,57 0,64 0,75 0,68 0,88 0,72 0.

DOSERINGSREGIMEN(ER):

Induktionsbehandling: Lenalidomid 25 mg dagligen dag 1-21 följt av 7 dagars vila och Dexametason 40 mg per mun (po) dagligen dag 1, 8, 15 och 22 var 28:e dag under 4 cykler. Försökspersonerna kommer att få 325 mg acetylsalicylsyra för djup ventrombos (DVT) profylax.

Efter induktionsterapi: Stamcellsinsamling och kryokonservering - Försökspersoner som uppnår sCR, CR, VGPR och PR, är berättigade till framtida stamcellstransplantationsprocedur.

Underhållssekventiell behandling - Försökspersoner som uppnår >PR efter induktionsterapi kommer att få upprepade triplettcykler med alternerande lågdosbehandling:

• Försökspersonerna kommer att få 325 mg aspirin för DVT-profylax.
• Cykel 1, 4, 7, etc - bortezomib 1,3 mg/m2 på dag 1 och 8 i en 28-dagars cykel
• Cykel 2, 5, 8 etc- Melphalan 6 mg/m2 po dagligen på dagarna 1-7 dagar och Prednison 60 mg/m2 po dagligen på dagarna 1-7 i en 28-dagars cykel
• Cykel 3, 6, 9 osv. Lenalidomid 10 mg po dagligen på dagarna 1-21 i en 28 dagars cykel.

Försökspersonerna kommer att fortsätta sekventiella alternerande triplettcykler fram till tidpunkten för progression eller avbrytande på grund av dålig tolerans eller toxicitet. Försökspersoner som fullföljer 24 månaders underhållsbehandling kommer att tas bort från studien. Försökspersoner som har uppnått > stabil sjukdom (SD) från underhåll kan fortsätta i längre än 24 månader efter samtal med sin läkare.

Effekt/responsbedömningar (inklusive skelettundersökning, kvantifiering av M-protein, immunglobuliner, benmärgsaspiration, biopsi och morfologi, fri-lätta kedjeanalys i serum och immunfixering av serum och urin) är planerade att ske inom 7 dagar efter avslutad cykel 2 och 4 under induktion och sedan var tredje cykel under underhåll som börjar i slutet av cykel 3 (+/- 14 dagar). Effektbedömningar kommer också att göras vid utsättning.

Försökspersoner kommer att bedömas med avseende på sjukdomssvar enligt de modifierade och uppdaterade kriterierna för European Group for Blood and Bone Marrow Transplant (EBMT) (Durie 2006, Blade 1998). Svarskategorier finns listade i bilaga 15.3.

Data från alla försökspersoner som får något studieläkemedel kommer att inkluderas i säkerhetsanalyserna. Försökspersoner som gick in i studien och inte tog något av studieläkemedlet och fick detta bekräftat kommer inte att utvärderas för säkerhet. Allvarligheten av toxiciteterna kommer att graderas enligt National Cancer Institutes (NCI) gemensamma terminologikriterier för biverkningar (CTCAE) v3.0. Säkerhetsutvärdering kommer att baseras på förekomsten, intensiteten och typen av biverkningar: Karnofsky prestationspoäng (KPS) och kliniskt signifikanta förändringar i försökspersonens fysiska undersökningsfynd, mätningar av vitala tecken och kliniska laboratorieresultat. Exponering för studieläkemedel och orsaker till att studiebehandlingen avbryts kommer att tas upp i tabellform.

Analyser: Andelen försökspersoner som är progressionsfria vid tidpunkterna för fullständig återhämtning (d.v.s. vid 6, 12, 18, 24, 36 månader) kommer att beräknas med 80 % konfidensintervall och beskrivande jämfört med frekvenserna i Garban et al. papper. Time-to-progression (TTP) kommer att uppskattas med Kaplan-Meier-metoden. Procentandelen av försökspersoner som uppnår en sCR, CR, VGPR eller PR kommer att tas i tabellform och sCR+CR+VGPR+PR sjukdomsfrekvensen kommer att uppskattas med exakt 80 % konfidensintervall. Varaktigheten av svar bland försökspersoner som uppnår en sCR, CR, VGPR eller PR kommer att definieras som längden på intervallet från initialt svar till progression; svarstiden kommer att tabelleras. Alla toxiciteter kommer att tabelleras efter typ och klass.

En interimsanalys kommer att genomföras på de första 17 försökspersonerna som tillkommit denna studie för att avgöra om studien ska avslutas på grund av otillräcklig effektivitet. Även om 2-års progressionsfri är det primära effektmåttet, kommer respons (sCR, CR, VGPR eller PR) att användas i den interimistiska analysen som ett surrogat endpoint eftersom det kan utvärderas mycket tidigare än progression. Svarsfrekvensen för nydiagnostiserade patienter med MM varierar mellan publicerade fas II- och III-studier från 40 % till 90 %. När det blir uppenbart att mindre än 8 av de första 17 försökspersonerna på induktionsterapi kommer att svara (t.ex. om bara 3 av de första 13 försökspersonerna svarar), avslutas studien.