Celgene Wysokie ryzyko szpiczaka mnogiego (MM) Revlimid Terapia indukcyjna i podtrzymująca

Projekt badania: Łącznie 35 pacjentów, u których niedawno zdiagnozowano szpiczaka mnogiego wysokiego ryzyka (wysokie ryzyko określone przez obecność jednego lub więcej z następujących kryteriów: t(4;14), t(14;16), delecja 17p13 ( p53) za pomocą FISH, delecja chromosomu 13 lub aneuploidia w analizie metafazowej) zostały oszacowane jako naliczone w tym badaniu fazy II przez okres około 3 lat.

Głównym celem jest oszacowanie odsetka pacjentów, u których po 2 latach nadal nie następuje progresja choroby. Od daty rejestracji do rozprawy liczone są dwa lata. Progresja obejmuje postęp choroby, jak również śmierć z jakiejkolwiek przyczyny. Czas do odpowiedzi, określany tylko dla osób reagujących, to czas od daty rozpoczęcia leczenia do pierwszego udokumentowania potwierdzonej odpowiedzi. Czas trwania odpowiedzi u pacjentów, u których uzyskano trwałą odpowiedź całkowitą (sCR), odpowiedź całkowitą (CR), odpowiedź częściową bardzo dobrą (VGPR) lub odpowiedź częściową (PR) zostanie zdefiniowany jako długość okresu od początkowego PR do czasu progresji choroby . Czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) definiuje się dla wszystkich pacjentów jako czas od daty rozpoczęcia leczenia do daty pierwszego udokumentowania nawrotu, progresji lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. Czas do progresji (TTP) definiuje się dla wszystkich pacjentów jako czas od rozpoczęcia leczenia do progresji choroby ze zgonami z przyczyn innych niż progresja, nie liczonych jako zdarzenia, ale ocenzurowanych (Durie i in., 2006). Całkowite przeżycie (OS) definiuje się jako czas od daty rozpoczęcia leczenia do daty zgonu z dowolnej przyczyny. Garban i in. badanie wykazało 2-letni wskaźnik braku progresji wynoszący około 0,60 u 212 podobnych osób. Gdyby w tym badaniu zaobserwowano 2-letni wskaźnik 0,60, uznalibyśmy leczenie za sukces. Stopa 0,60 ma dokładnie 80% przedział ufności (CI) wynoszący 0,48 - 0,71.

Prawdopodobieństwo obserwacji 2-letnie Prawdopodobieństwo obserwacji Odsetek wolny od progresji choroby ≥ 0,60 0,48 0,11 0,52 0,22 0,56 0,38 0,60 0,57 0,64 0,75 0,68 0,88 0,72 0,95

SPOSÓB(Y) DAWKOWANIA:

Terapia indukcyjna: lenalidomid 25 mg na dobę w dniach 1-21, następnie 7 dni przerwy i deksametazon 40 mg doustnie (po) na dobę w dniach 1, 8, 15 i 22 co 28 dni przez 4 cykle. Pacjenci otrzymają 325 mg aspiryny w profilaktyce zakrzepicy żył głębokich (DVT).

Po terapii indukcyjnej: Pobranie i kriokonserwacja komórek macierzystych - Osoby, które osiągną sCR, CR, VGPR i PR, kwalifikują się do przyszłej procedury przeszczepu komórek macierzystych.

Sekwencyjna terapia podtrzymująca — pacjenci, którzy osiągnęli >PR po terapii indukcyjnej, otrzymają powtarzające się cykle trójlekowe naprzemiennej terapii małymi dawkami:

• Pacjenci otrzymają 325 mg aspiryny w profilaktyce zakrzepicy żył głębokich.
• Cykl 1, 4, 7 itd. - bortezomib 1,3 mg/m2 w 1. i 8. dniu 28-dniowego cyklu
• Cykl 2, 5, 8 itd. Melfalan 6 mg/m2 doustnie codziennie w dniach 1-7 i prednizon 60 mg/m2 doustnie codziennie w dniach 1-7 28-dniowego cyklu
• Cykl 3, 6, 9 itd. Lenalidomid 10 mg doustnie dziennie w dniach 1-21 28-dniowego cyklu.

Osobnicy będą kontynuować sekwencyjne naprzemienne cykle trypletowe aż do czasu progresji lub przerwania z powodu złej tolerancji lub toksyczności. Pacjenci, którzy ukończą 24-miesięczną terapię podtrzymującą, zostaną usunięci z badania. Osoby, które osiągnęły > stabilną chorobę (SD) po leczeniu podtrzymującym, mogą kontynuować leczenie dłużej niż 24 miesiące po omówieniu tego z lekarzem.

Oceny skuteczności/odpowiedzi (w tym badanie szkieletu, oznaczenie ilościowe białka M, immunoglobulin, aspiracja szpiku kostnego, biopsja i morfologia, oznaczenie wolnych łańcuchów lekkich w surowicy oraz immunofiksacja surowicy i moczu) zaplanowano na 7 dni po zakończeniu cyklu 2 i 4 podczas indukcji, a następnie co trzeci cykl podczas leczenia podtrzymującego, zaczynając od końca cyklu 3 (+/- 14 dni). Oceny skuteczności zostaną również przeprowadzone po odstawieniu.

Pacjenci będą oceniani pod kątem odpowiedzi na chorobę zgodnie ze zmodyfikowanymi i zaktualizowanymi kryteriami Europejskiej Grupy ds. Transplantacji Krwi i Szpiku Kostnego (EBMT) (Durie 2006, Blade 1998). Kategorie odpowiedzi wymieniono w Załączniku 15.3.

Dane od wszystkich osób, które otrzymują jakikolwiek badany lek, zostaną uwzględnione w analizach bezpieczeństwa. Osoby, które wzięły udział w badaniu i nie przyjmowały żadnego badanego leku i u których zostało to potwierdzone, nie będą oceniane pod kątem bezpieczeństwa. Nasilenie toksyczności zostanie ocenione zgodnie ze wspólnymi kryteriami terminologicznymi dotyczącymi zdarzeń niepożądanych (CTCAE) w wersji 3.0 Narodowego Instytutu Raka (NCI). Ocena bezpieczeństwa będzie oparta na częstości występowania, nasileniu i rodzaju zdarzeń niepożądanych: punktacji Karnofsky'ego (KPS) oraz klinicznie istotnych zmianach w wynikach badania fizykalnego pacjenta, pomiarach parametrów życiowych i wynikach badań laboratoryjnych. Ekspozycja na badany lek i przyczyny przerwania badanego leczenia zostaną zestawione w tabeli.

Analizy: Odsetek pacjentów bez progresji choroby w czasie pełnej ponownej oceny (tj. w 6, 12, 18, 24, 36 miesiącu) zostanie obliczony z 80% przedziałem ufności i opisowo porównany z częstością w badaniu Garban i in. papier. Czas do progresji (TTP) zostanie oszacowany metodą Kaplana-Meiera. Odsetek osobników osiągających sCR, CR, VGPR lub PR zostanie zestawiony w tabeli, a częstość występowania choroby sCR+CR+VGPR+PR zostanie oszacowana z dokładnym 80% przedziałem ufności. Czas trwania odpowiedzi wśród osobników osiągających sCR, CR, VGPR lub PR będzie zdefiniowany jako długość okresu od początkowej odpowiedzi do progresji; czas trwania odpowiedzi zostanie zestawiony w tabeli. Wszystkie toksyczności zostaną zestawione w tabeli według rodzaju i stopnia.

Tymczasowa analiza zostanie przeprowadzona na pierwszych 17 uczestnikach tego badania w celu ustalenia, czy badanie powinno zostać zamknięte z powodu niewystarczającej skuteczności. Chociaż pierwszorzędowym punktem końcowym jest 2-letni brak progresji choroby, odpowiedź (sCR, CR, VGPR lub PR) zostanie wykorzystana w analizie pośredniej jako zastępczy punkt końcowy, ponieważ można ją ocenić znacznie wcześniej niż progresja. Odsetek odpowiedzi u nowo zdiagnozowanych pacjentów z MM waha się w opublikowanych badaniach fazy II i III od 40% do 90%. Kiedy stanie się oczywiste, że mniej niż 8 z pierwszych 17 pacjentów poddanych terapii indukcyjnej zareaguje (np. jeśli tylko 3 z pierwszych 13 pacjentów zareaguje), badanie zostanie zamknięte.