Behandling af ikke-operabel hepatocellulær kræft med opioidvækstfaktor

UNDERSØGELSESMÅL Hepatocellulær cancer (HCC) er en af ​​de mest udbredte kræftformer i verden. Omkring 19.160 nye tilfælde forventes at forekomme i USA i 2007. Enhver form for kronisk leverskade og skrumpelever disponerer for udviklingen af ​​denne malignitet. På verdensplan er den mest almindelige risikofaktor viral hepatitis; i USA er andre kilder til kronisk leverskade, såsom skrumpelever relateret til alkoholbrug, vigtige, men forekomsten af ​​viral hepatitis fortsætter med at stige. Uanset ætiologien er den eneste kendte kur mod HCC kirurgisk resektion. På grund af associeret leversygdom og stadium af tumorprogression på diagnosetidspunktet er meget få patienter desværre kandidater til kirurgisk terapi. Kemoterapi har vist meget lille effekt ved denne sygdom, og stråling er af ringe værdi på grund af associeret levertoksicitet. Der er et desperat behov for nye behandlingsformer.

Forskning, der undersøger mekanismerne involveret i væksten af ​​human cancer har vist, at peptidet [Met5]-enkephalin, Opioid Growth Factor (OGF), hæmmer væksten af ​​en række cancerlinjer in vitro. I bugspytkirtelcancer er dette fænomen blevet veldefineret, ikke kun in vitro, men in vivo efter overførsel af humane tumorer til nøgne mus. Den undertrykkende virkning på væksten af ​​dette peptid er af en receptor-medieret mekanisme. Baseret på disse resultater er der blevet udført et fase I-forsøg, der studerer virkningerne af OGF hos patienter med bugspytkirtelkræft. Vi antager, at administration af OGF vil hæmme forløbet af kræftfremkaldende hændelser hos mennesker med inoperabel hepatocellulær cancer og cirrose. For at teste denne hypotese foreslår vi et fase I-forsøg for at studere toksiciteten af ​​denne terapi hos patienter, der lider af leversygdomme og cirrhose, med henblik på følgende specifikke mål:

Specifikt mål 1: Bestem den maksimalt tolererede dosis (MTD) af OGF efter en intravenøs infusion hos patienter, der lider af HCC. Mens MTD er blevet bestemt for patienter, der lider af kræft i bugspytkirtlen, er det uklart, at disse resultater vil holde stik hos patienter med HCC, som lider af leverinsufficiens og cirrhose. Af denne grund vil vi udføre et dosisfindende forsøg, der indeholder dosis-eskalering af OGF. Dosisbegrænsende toksicitet vil blive bestemt ved at overvåge leverfunktion, pupillernes størrelse og respons, respiration, vitale tegn (ortostatisk blodtryk og puls), gastrointestinale problemer, hudrødme og virkninger på blodtal, glukose og elektrolytter.

Specifikt mål 2: Undersøg farmakokinetikken og metabolismen af ​​OGF hos patienter med HCC og cirrhose ved at overvåge OGF-niveauer i plasma. Blodprøver vil blive indsamlet før og med bestemte intervaller efter en infusion af MTD af OGF hos cancerpatienter. OGF plasmaniveauer vil blive analyseret ved at udføre radioimmunoassay.

De langsigtede mål for vores forskerhold er at forstå virkningerne af peptidvækstfaktorer hos patienter med HCC og cirrose. Dette fase I forsøg vil være nyttigt til at bestemme den passende dosis og forventede toksicitet af OGF hos disse patienter. Vores undersøgelse anvender brugen af ​​et naturligt forekommende opioidpeptid, som har vist sig at hæmme væksten af ​​bugspytkirtelkræft i prækliniske undersøgelser og kan administreres sikkert til patienter med bugspytkirtelkræft.

BAGGRUND OG BETYDNING Hepatocellulært carcinom (HCC) er den femte mest almindelige malignitet i verden; fem hundrede tusinde mennesker bukker årligt under for denne malignitet. Hyppigheden og dødeligheden er næsten ens, hvilket viser, at meget få patienter bliver helbredt. Enhver form for kronisk leverskade og skrumpelever disponerer for udviklingen af ​​denne malignitet. De vigtigste risikofaktorer for HCC er kronisk hepatitis B-virusinfektion, kronisk hepatitis C-virus (HCV)-infektion og alkoholisk cirrose.

Den eneste kendte kur mod HCC er kirurgisk resektion. Patientens grad af cirrhose og tumorens anatomiske placering afgør, om der kan udføres delvis hepatektomi. Selv på højvolumencentre, der er specialiseret i proceduren, har operationsdødeligheden vist sig at stige fra 1 % til 14 % ved tilstedeværelse af cirrhose (1). Af denne grund er resektion normalt forbeholdt patienter med Child's A-leverfunktion. Flere læsioner udelukker ikke resektion. Intraduktale tumorer, der forårsager obstruktiv gulsot, kan resekeres med succes. I denne situation er det vigtigt at skelne obstruktion fra underliggende leversygdom som årsag til patientens gulsot.

Total hepatektomi efterfulgt af ortotrop levertransplantation er en fornuftig strategi til behandling af patienter med skrumpelever og cancer, og erfaringen vokser med denne tilgang. Som forventet er de bedste resultater blevet registreret hos patienter, som ved en transplantation udført for leversvigt fik små HCC opdaget. Læsioner mindre end 5 cm behandlet ved transplantation har en signifikant bedre prognose, og fordi organer er knappe, er transplantation for HCC normalt begrænset til denne indstilling. Mazzaferro et al har rapporteret levertransplantation som en effektiv behandling af små, uoperable HCC hos patienter med cirrhose, med 4-års tilbagefaldsfri overlevelse på 83 %.

Desværre er 90 % af patienterne ikke egnede til resektion eller transplantation med en helbredende hensigt (2-6), og disse patienter har meget få terapeutiske muligheder for dokumenteret effekt. I denne indstilling er prognosen ekstremt dårlig, med median overlevelse så lav som 3 måneder i områder med høj forekomst (5-8). Ingen systemiske kemoterapeutiske regimer har vist signifikant effekt. Responsrater for enkeltstof- og multilægemiddelprotokoller, med eller uden biologiske responsmodifikatorer, er ikke bedre end 20 % til 30 % (9-12), og randomiserede forsøg viser ikke en klar overlevelsesfordel (13, 14). For nylig har sorafenib vist sig at øge den samlede overlevelse, fra 7,9 måneder til 10,7 måneder, hos Child's A-patienter med hepatocellulær cancer (15). Ekstern strålebehandling til HCC er ineffektiv, selv for palliation (9, 16, 17), fordi den strålingsdosis, der kan afgives til tumoren, er begrænset af strålehepatitis (18, 19). Hepatisk intraarteriel infusion af cytotoksiske midler, rettet mod at øge den lokale koncentration af lægemidler og reducere systemisk toksicitet (20), og intraarteriel embolisering, som forårsager iskæmisk nekrose af tumoren (21), er blevet anvendt som palliativ behandling enten alene eller i kombination. Kemoembolisering anvendes oftest på basis af rapporter om fald i tumorstørrelse i ikke-randomiserede forsøg (22-26); resultaterne af et multicenter randomiseret forsøg viste imidlertid ingen forbedring i den samlede overlevelse og signifikant morbiditet med denne terapeutiske tilgang (27). Det er klart, at der er behov for nye terapeutiske strategier for at behandle denne dødelige sygdom.

Endogene opioidsystemer deltager i væksten af ​​udviklende celler og væv, mikroorganismer, væv, der gennemgår cellulær fornyelse, og i neoplastiske celler og væv (28, 29). En grundig undersøgelse af virkningerne af opioidpeptider i bugspytkirtelkræftceller, der vokser i vævskultur, viste, at [Met5]-enkephalin, et pentapeptid, var det mest potente peptid, der påvirkede DNA-syntese og vækst; i lyset af dets vækstfaktorvirkning er [Met5]-enkephalin blevet betegnet som opioid vækstfaktor (OGF). OGF interagerer med OGFr receptor zeta (OGFr) for at påvirke væksten. I modsætning til andre opioidreceptorer, funktionen (f.eks. vækst), distribution (neural og ikke-neural), forbigående udseende under ontogeni, ligandspecificitet (dvs. [Met5]-enkephalin), kompetitiv inhiberingsprofil, subcellulær placering (dvs. kerne) og det faktum, at ligander for andre kendte opioidreceptorer ikke påvirker væksten, har givet et unikt sæt af egenskaber, der adskiller OGFr fra andre opioidreceptorer. Det er blevet påvist, at opioider fungerer som hæmmende vækstfaktorer i human pancreascancer, både in vitro og in vivo (28, 30).

[Met5]-enkephalin er blevet brugt sikkert i adskillige pilotundersøgelser til behandling af mennesker med cancer. Wybran og Schandene (31) administrerede [Met5]-enkephalin intravenøst ​​til syv tidligere ubehandlede patienter med lungecancer og fandt signifikante stigninger i T-celle-immunitet (dvs. OK1 0-celler. Leu11-celler og naturlige dræberceller). Plotnikoff og kolleger (32) administrerede [Met5]-enkephalin over en periode på flere måneder ved intravenøse infusioner i doser på 10 til 60 pg/kg kropsvægt tre gange om ugen til mennesker med fremskreden melanom. Plotnikoff og kolleger (33) og Wybran og kolleger (31) har rapporteret forbedring i størrelsen og farven af ​​Kaposis sarkom-knuder hos AIDS-patienter. Derudover øgede [Met5]-enkephalin antallet af cytotoksiske T-celler og NK-celler involveret i tumorovervågning. Tumorreaktionen i disse humane undersøgelser er blevet tilskrevet [Met5]-enkephalins virkning på immunsystemet (31, 34). Senest har et fase I-studie vist, at OGF kan leveres sikkert til patienter, der lider af fremskreden bugspytkirtelkræft (30) og gives nu i et fase II-forsøg.

Vores forskerhold har demonstreret både tilstedeværelsen og funktionen af ​​Opioid Growth Factor (OGF)-OGF receptor (OGFr) systemet i humant hepatocellulært karcinom. For det første afslørede immunhistokemi farvning af humane hepatocellulære cellelinjer SK-Hep-1 og HepG2 celler specifik fordeling af både OGF og OGFr. For det andet blev OGFr påvist i receptorbindingsundersøgelser og fundet at have specifik og mættelig binding af et enkelt bindingssted med bindingskapacitet (Bmax) værdier på 12,1 +/- 2,7 fmol/mg protein og 9,4 +/- 1,9 fmol/mg protein og bindingsaffinitetsværdier (Kd) på 6,1 +/- 1,1 nM og 5,8 +/- 1,5 nM for henholdsvis SK-Hep-1 og HepG2. For det tredje, i funktionelle assays, der overvågede virkningerne af OGF på celleantallet af humane hepatocellulære carcinomceller, blev der fundet en statistisk signifikant undertrykkelse af cellevækst in vitro, når SK-Hep-1-celler blev dyrket i nærvær af OGF (appendiks 10.7). Baseret på den tidligere in vitro og in vivo evidens i bugspytkirtelcancer, såvel som med tyktarmskræft, neuroblastom og planocellulært karcinom i hoved og nakke, samt det vellykkede fase I-forsøg med OGF i bugspytkirtelkræftpatienter, er disse foreløbige data med hepatocellulære carcinomceller er konsistente og giver begrundelsen for at teste OGF-terapi hos patienter med hepatocellulært carcinom og cirrose.