Behandeling van inoperabele hepatocellulaire kanker met opioïde groeifactor

STUDIEDOELSTELLINGEN Hepatocellulaire kanker (HCC) is een van de meest voorkomende kankers ter wereld. In de VS worden in 2007 ongeveer 19.160 nieuwe gevallen verwacht. Elke vorm van chronische leverbeschadiging en cirrose maakt de ontwikkeling van deze maligniteit vatbaar. Wereldwijd is de meest voorkomende risicofactor virale hepatitis; in de Verenigde Staten zijn andere bronnen van chronische leverbeschadiging, zoals cirrose gerelateerd aan alcoholgebruik, belangrijk, maar de incidentie van virale hepatitis blijft toenemen. Ongeacht de etiologie is chirurgische resectie de enige bekende remedie voor HCC. Vanwege de daarmee samenhangende leverziekte en het stadium van tumorprogressie op het moment van diagnose komen helaas maar heel weinig patiënten in aanmerking voor chirurgische therapie. Chemotherapie is bij deze ziekte zeer weinig werkzaam gebleken en bestraling heeft weinig waarde vanwege de bijbehorende levertoxiciteit. Nieuwe therapieën zijn hard nodig.

Onderzoek naar de mechanismen die betrokken zijn bij de groei van kanker bij de mens heeft aangetoond dat het peptide [Met5]-enkefaline, Opioid Growth Factor (OGF), de groei van een aantal kankerlijnen in vitro remt. Bij alvleesklierkanker is dit fenomeen goed gedefinieerd, niet alleen in vitro maar ook in vivo na overdracht van menselijke tumoren in naakte muizen. Het onderdrukkende effect op de groei door dit peptide is door een receptor-gemedieerd mechanisme. Op basis van deze bevindingen is een fase I-studie uitgevoerd waarin de effecten van OGF bij patiënten met pancreaskanker worden bestudeerd. Onze hypothese is dat toediening van OGF het beloop van carcinogene gebeurtenissen bij mensen met inoperabele hepatocellulaire kanker en cirrose zal remmen. Om deze hypothese te testen, stellen we een fase I-studie voor om de toxiciteit van deze therapie te bestuderen bij patiënten die lijden aan leverziekte en cirrose, met de volgende specifieke doelstellingen:

Specifiek doel 1: Bepaal de maximaal getolereerde dosis (MTD) van OGF na een intraveneuze infusie bij patiënten die lijden aan HCC. Hoewel de MTD is bepaald voor patiënten die lijden aan alvleesklierkanker, is het onduidelijk of deze resultaten gelden voor patiënten met HCC die lijden aan leverinsufficiëntie en cirrose. Om deze reden zullen we een dosisbepalingsonderzoek uitvoeren met dosisescalatie van OGF. Dosisbeperkende toxiciteiten zullen worden bepaald door controle van de leverfunctie, pupilgrootte en respons, ademhaling, vitale functies (orthostatische bloeddruk en pols), gastro-intestinale problemen, blozen van de huid en effecten op het bloedbeeld, glucose en elektrolyten.

Specifiek doel 2: Studie van de farmacokinetiek en het metabolisme van OGF bij patiënten met HCC en cirrose door het monitoren van plasma-OGF-spiegels. Bloedmonsters zullen worden verzameld voorafgaand aan en op aangewezen intervallen na een infusie van de MTD van OGF bij kankerpatiënten. OGF-plasmaspiegels zullen worden geanalyseerd door radio-immunoassay uit te voeren.

De langetermijndoelstellingen van ons onderzoeksteam zijn het begrijpen van de effecten van peptidegroeifactoren bij patiënten met HCC en cirrose. Deze fase I-studie zal nuttig zijn bij het bepalen van de juiste dosis en verwachte toxiciteit van OGF bij deze patiënten. Onze studie maakt gebruik van een natuurlijk voorkomend opioïde peptide, waarvan is aangetoond dat het de groei van alvleesklierkanker remt in preklinische studies, en dat het veilig wordt toegediend aan patiënten met alvleesklierkanker.

ACHTERGROND EN BETEKENIS Hepatocellulair carcinoom (HCC) is de vijfde meest voorkomende maligniteit ter wereld; jaarlijks bezwijken vijfhonderdduizend mensen aan deze maligniteit. De incidentie- en sterftecijfers zijn bijna gelijk, wat aantoont dat zeer weinig patiënten genezen. Elke vorm van chronische leverbeschadiging en cirrose maakt de ontwikkeling van deze maligniteit vatbaar. De belangrijkste risicofactoren voor HCC zijn chronische infectie met het hepatitis B-virus, chronische infectie met het hepatitis C-virus (HCV) en alcoholische cirrose.

De enige bekende remedie voor HCC is chirurgische resectie. De mate van cirrose van de patiënt en de anatomische locatie van de tumor bepalen of een gedeeltelijke hepatectomie kan worden uitgevoerd. Zelfs in centra met een hoog volume die gespecialiseerd zijn in de procedure, is aangetoond dat de operatieve mortaliteit toeneemt van 1% tot 14% in aanwezigheid van cirrose (1). Om deze reden is resectie meestal gereserveerd voor patiënten met een leverfunctie van Child's A. Meerdere laesies sluiten resectie niet uit. Intraductale tumoren die obstructieve geelzucht veroorzaken, kunnen met succes worden verwijderd. In deze situatie is het belangrijk om onderscheid te maken tussen obstructie en onderliggende leverziekte als oorzaak van de geelzucht van de patiënt.

Totale hepatectomie gevolgd door orthotrope levertransplantatie is een verstandige strategie om patiënten met cirrose en kanker te behandelen, en de ervaring met deze aanpak groeit. Zoals verwacht zijn de beste resultaten geboekt bij patiënten bij wie kleine HCC incidenteel werd ontdekt bij een transplantatie wegens leverfalen. Laesies kleiner dan 5 cm die door transplantatie worden behandeld, hebben een significant betere prognose, en omdat organen schaars zijn, wordt transplantatie voor HCC meestal beperkt tot deze setting. Mazzaferro et al hebben levertransplantatie gerapporteerd als een effectieve behandeling voor kleine, inoperabele HCC bij patiënten met cirrose, met een 4-jaars recidiefvrije overleving van 83%.

Helaas is 90% van de patiënten niet geschikt voor resectie of transplantatie met een curatieve intentie (2-6), en deze patiënten hebben zeer weinig therapeutische opties met bewezen werkzaamheid. In deze setting is de prognose extreem slecht, met een mediane overleving van slechts 3 maanden in gebieden met een hoge incidentie (5-8). Geen enkele systemische chemotherapeutische behandeling heeft een significante werkzaamheid aangetoond. Responspercentages voor single-agent en multidrug-protocollen, met of zonder biologische responsmodificatoren, zijn niet beter dan 20% tot 30% (9-12) en gerandomiseerde onderzoeken tonen geen duidelijk overlevingsvoordeel aan (13, 14). Onlangs is aangetoond dat sorafenib de algehele overleving verhoogt, van 7,9 maanden naar 10,7 maanden, bij Child's A-patiënten met hepatocellulaire kanker (15). Externe bestralingstherapie voor HCC is niet effectief, zelfs niet voor palliatie (9, 16, 17) omdat de stralingsdosis die aan de tumor kan worden toegediend, wordt beperkt door stralingshepatitis (18, 19). Hepatische intra-arteriële infusie van cytotoxische middelen, gericht op het verhogen van de lokale concentratie van geneesmiddelen en het verminderen van systemische toxiciteit (20), en intra-arteriële embolisatie, die ischemische necrose van de tumor veroorzaakt (21), zijn alleen of in combinatie gebruikt als palliatieve behandeling. Chemo-embolisatie wordt meestal toegepast op basis van meldingen van afname van de tumorgrootte in niet-gerandomiseerde onderzoeken (22-26); de resultaten van een gerandomiseerde studie in meerdere centra toonden echter geen verbetering in de algehele overleving en significante morbiditeit met deze therapeutische benadering (27). Er zijn duidelijk nieuwe therapeutische strategieën nodig om deze dodelijke ziekte te behandelen.

Endogene opioïde systemen nemen deel aan de groei van zich ontwikkelende cellen en weefsels, micro-organismen, weefsels die celvernieuwing ondergaan, en in neoplastische cellen en weefsels (28, 29). Een grondig onderzoek van de effecten van opioïde peptiden in alvleesklierkankercellen die in weefselkweek groeien, onthulde dat [Met5]-enkefaline, een pentapeptide, het krachtigste peptide was dat de DNA-synthese en -groei beïnvloedde; vanwege zijn groeifactorwerking wordt [Met5]-enkefaline opioïde groeifactor (OGF) genoemd. OGF interageert met de OGFr-receptor zeta (OGFr) om de groei te beïnvloeden. In tegenstelling tot andere opioïde receptoren, de functie (bijv. groei), distributie (neuraal en niet-neuraal), voorbijgaande verschijning tijdens ontogenie, ligandspecificiteit (d.w.z. [Met5]-enkefaline), competitief remmingsprofiel, subcellulaire locatie (d.w.z. kern) , en het feit dat liganden voor andere bekende opioïde receptoren geen invloed hebben op de groei hebben gezorgd voor een unieke reeks kenmerken die de OGFr onderscheiden van andere opioïde receptoren. Het is aangetoond dat opioïden functioneren als remmende groeifactoren bij pancreaskanker bij de mens, zowel in vitro als in vivo (28, 30).

[Met5]-enkefaline is veilig gebruikt in verschillende pilotstudies om mensen met kanker te behandelen. Wybran en Schandene (31) dienden [Met5]-enkefaline intraveneus toe aan zeven niet eerder behandelde patiënten met longkanker en vonden een significante toename van de T-celimmuniteit (d.w.z. OK10-cellen). Leu11-cellen en natuurlijke killercellen). Plotnikoff en collega's (32) dienden gedurende een periode van enkele maanden [Met5]-enkefaline toe door middel van intraveneuze infusies in doses van 10 tot 60 pg/kg lichaamsgewicht driemaal per week aan proefpersonen met melanoom in een gevorderd stadium. Plotnikoff en collega's (33) en Wybran en collega's (31) hebben melding gemaakt van verbetering in de grootte en kleur van Kaposi-sarcoomknobbeltjes bij AIDS-patiënten. Bovendien verhoogde [Met5]-enkefaline het aantal cytotoxische T-cellen en NK-cellen dat betrokken is bij tumorsurveillance. De tumorrespons in deze studies bij mensen is toegeschreven aan de werking van [Met5]-enkefaline op het immuunsysteem (31, 34). Onlangs heeft een fase I-studie aangetoond dat OGF veilig kan worden toegediend aan patiënten die lijden aan gevorderde alvleesklierkanker (30) en wordt nu gegeven in een fase II-studie.

Ons onderzoeksteam heeft zowel de aanwezigheid als de functie aangetoond van het Opioid Growth Factor (OGF)-OGF-receptor (OGFr)-systeem bij humaan hepatocellulair carcinoom. Ten eerste onthulde immunohistochemische kleuring van menselijke hepatocellulaire cellijnen SK-Hep-1- en HepG2-cellen een specifieke verdeling van zowel OGF als OGFr. Ten tweede werd OGFr gedetecteerd in receptorbindingsstudies en bleek het een specifieke en verzadigbare binding van een enkele bindingsplaats te hebben, met bindingscapaciteit (Bmax) waarden van 12,1 +/- 2,7 fmol/mg eiwit en 9,4 +/- 1,9 fmol/mg eiwit- en bindingsaffiniteitswaarden (Kd) van respectievelijk 6,1 +/- 1,1 nM en 5,8 +/- 1,5 nM voor SK-Hep-1 en HepG2. Ten derde werd in functionele assays die de effecten van OGF op het aantal cellen van humane hepatocellulaire carcinoomcellen volgden, een statistisch significante onderdrukking van de celgroei in vitro gevonden wanneer SK-Hep-1-cellen werden gekweekt in de aanwezigheid van OGF (bijlage 10.7). Gebaseerd op het eerdere in vitro en in vivo bewijs bij alvleesklierkanker, evenals bij darmkanker, neuroblastoom en plaveiselcelcarcinoom van het hoofd en de nek, evenals de succesvolle Fase I-studie van OGF bij patiënten met pancreaskanker, deze voorlopige gegevens met hepatocellulaire carcinoomcellen zijn consistent en bieden de grondgedachte om OGF-therapie te testen bij patiënten met hepatocellulair carcinoom en cirrose.