Tratamento de câncer hepatocelular irressecável com fator de crescimento opioide

OBJETIVOS DO ESTUDO O câncer hepatocelular (CHC) é um dos cânceres mais prevalentes no mundo. Estima-se que cerca de 19.160 novos casos ocorram nos Estados Unidos em 2007. Qualquer forma de lesão hepática crônica e cirrose predispõe ao desenvolvimento dessa malignidade. Em todo o mundo, o fator de risco mais comum é a hepatite viral; nos Estados Unidos, outras fontes de lesão hepática crônica, como cirrose relacionada ao uso de álcool, são importantes, mas a incidência de hepatite viral continua a aumentar. Independentemente da etiologia, a única cura conhecida para o CHC é a ressecção cirúrgica. Infelizmente, devido à doença hepática associada e ao estágio de progressão do tumor no momento do diagnóstico, muito poucos pacientes são candidatos à terapia cirúrgica. A quimioterapia tem mostrado muito pouca eficácia nesta doença, e a radiação é de pouco valor devido à toxicidade hepática associada. Novas terapias são desesperadamente necessárias.

A pesquisa que examina os mecanismos envolvidos no crescimento do câncer humano mostrou que o peptídeo [Met5]-encefalina, fator de crescimento opióide (OGF), inibe o crescimento de várias linhas de câncer in vitro. No câncer pancreático, esse fenômeno foi bem definido não apenas in vitro, mas in vivo após a transferência de tumores humanos para camundongos nus. O efeito supressor no crescimento por este peptídeo é por um mecanismo mediado por receptor. Com base nessas descobertas, um estudo de fase I foi realizado estudando os efeitos do OGF em pacientes com câncer pancreático. Nossa hipótese é que a administração de OGF irá inibir o curso de eventos carcinogênicos em seres humanos com câncer hepatocelular irressecável e cirrose. Para testar esta hipótese, propomos um estudo de fase I para estudar a toxicidade desta terapia em pacientes com doença hepática e cirrose, abordando os seguintes objetivos específicos:

Objetivo Específico 1: Determinar a dose máxima tolerada (MTD) de OGF após uma infusão intravenosa em pacientes com CHC. Embora o MTD tenha sido determinado para pacientes que sofrem de câncer de pâncreas, não está claro se esses resultados serão verdadeiros em pacientes com CHC que sofrem de insuficiência hepática e cirrose. Por esse motivo, conduziremos um estudo de determinação de dose que contém escalonamento de dose de OGF. As toxicidades limitantes da dose serão determinadas pelo monitoramento da função hepática, tamanho e resposta pupilar, respiração, sinais vitais (pressão arterial ortostática e pulso), desconforto gastrointestinal, rubor cutâneo e efeitos na contagem sanguínea, glicose e eletrólitos.

Objetivo Específico 2: Estudar a farmacocinética e o metabolismo do OGF em pacientes com CHC e cirrose por meio do monitoramento dos níveis plasmáticos de OGF. Amostras de sangue serão coletadas antes e em intervalos designados após uma infusão do MTD de OGF em pacientes com câncer. Os níveis plasmáticos de OGF serão analisados ​​por meio de radioimunoensaio.

Os objetivos de longo prazo de nossa equipe de pesquisa são entender os efeitos dos fatores de crescimento peptídicos em pacientes com CHC e cirrose. Este estudo de fase I será útil para determinar a dose apropriada e as toxicidades esperadas do OGF nesses pacientes. Nosso estudo emprega o uso de um peptídeo opioide natural, que demonstrou inibir o crescimento do câncer pancreático em estudos pré-clínicos e ser administrado com segurança a pacientes com câncer pancreático.

ANTECEDENTES E SIGNIFICADO O carcinoma hepatocelular (CHC) é a quinta neoplasia maligna mais comum no mundo; quinhentas mil pessoas sucumbem a esta malignidade anualmente. As taxas de incidência e mortalidade são quase iguais, o que demonstra que poucos pacientes são curados. Qualquer forma de lesão hepática crônica e cirrose predispõe ao desenvolvimento dessa malignidade. Os principais fatores de risco para CHC são infecção crônica pelo vírus da hepatite B, infecção crônica pelo vírus da hepatite C (HCV) e cirrose alcoólica.

A única cura conhecida para o CHC é a ressecção cirúrgica. O grau de cirrose do paciente e a localização anatômica do tumor determinam se a hepatectomia parcial pode ser realizada. Mesmo em centros de alto volume especializados no procedimento, a mortalidade operatória aumenta de 1% para 14% na presença de cirrose (1). Por esta razão, a ressecção é geralmente reservada para pacientes com função hepática A de Child. Múltiplas lesões não impedem a ressecção. Os tumores intraductais que causam icterícia obstrutiva podem ser ressecados com sucesso. Nessa situação, é importante distinguir a obstrução da doença hepática subjacente como causa da icterícia do paciente.

A hepatectomia total seguida de transplante hepático ortotrópico é uma estratégia sensata para tratar pacientes com cirrose e câncer, e a experiência está crescendo com essa abordagem. Como esperado, os melhores resultados foram registrados em pacientes com CHC pequeno descoberto incidentalmente em transplante realizado para insuficiência hepática. Lesões menores que 5 cm tratadas por transplante têm um prognóstico significativamente melhor e, como os órgãos são escassos, o transplante para CHC geralmente fica limitado a esse cenário. Mazzaferro et al relataram o transplante de fígado como um tratamento eficaz para CHC pequeno e irressecável em pacientes com cirrose, com sobrevida livre de recorrência em 4 anos de 83%.

Infelizmente, 90% dos pacientes não são adequados para ressecção ou transplante com intenção curativa (2-6), e esses pacientes têm muito poucas opções terapêuticas de eficácia comprovada. Nesse cenário, o prognóstico é extremamente ruim, com sobrevidas médias tão baixas quanto 3 meses em áreas de alta incidência (5-8). Nenhum regime quimioterápico sistêmico demonstrou eficácia significativa. As taxas de resposta a protocolos de agente único e multimedicamentos, com ou sem modificadores de resposta biológica, não são melhores do que 20% a 30% (9-12) e estudos randomizados não demonstram um benefício de sobrevida claro (13, 14). Recentemente, o sorafenibe demonstrou aumentar a sobrevida global, de 7,9 meses para 10,7 meses, em pacientes Child's A com câncer hepatocelular (15). A radioterapia externa para HCC é ineficaz mesmo para paliação (9, 16, 17) porque a dose de radiação que pode ser entregue ao tumor é limitada pela hepatite por radiação (18, 19). A infusão intra-arterial hepática de agentes citotóxicos, visando aumentar a concentração local das drogas e reduzir a toxicidade sistêmica (20), e a embolização intra-arterial, que causa necrose isquêmica do tumor (21), têm sido utilizadas como tratamento paliativo isoladamente ou em combinação. A quimioembolização é mais frequentemente empregada com base em relatos de diminuição do tamanho do tumor em ensaios não randomizados (22-26); no entanto, os resultados de um estudo randomizado multicêntrico não mostraram melhora na sobrevida global e morbidade significativa com essa abordagem terapêutica (27). Claramente novas estratégias terapêuticas são necessárias para tratar esta doença mortal.

Os sistemas opioides endógenos participam do crescimento de células e tecidos em desenvolvimento, microrganismos, tecidos que sofrem renovação celular e em células e tecidos neoplásicos (28, 29). Um exame minucioso dos efeitos dos peptídeos opioides em células de câncer pancreático crescendo em cultura de tecidos revelou que [Met5]-encefalina, um pentapeptídeo, foi o peptídeo mais potente que influenciou a síntese e o crescimento do DNA; em vista de sua ação de fator de crescimento, a [Met5]-encefalina foi denominada fator de crescimento opióide (OGF). OGF interage com o receptor OGFr zeta (OGFr) para influenciar o crescimento. Ao contrário de outros receptores opióides, a função (por exemplo, crescimento), distribuição (neural e não neural), aparência transitória durante a ontogenia, especificidade do ligante (ou seja, [Met5]-encefalina), perfil de inibição competitiva, localização subcelular (ou seja, núcleo) , e o fato de que ligantes para outros receptores opióides conhecidos não influenciam o crescimento forneceram um conjunto único de características que distinguem o OGFr de outros receptores opióides. Foi demonstrado que os opioides funcionam como fatores inibitórios de crescimento no câncer pancreático humano, tanto in vitro quanto in vivo (28, 30).

A [Met5]-encefalina foi usada com segurança em vários estudos piloto para tratar seres humanos com câncer. Wybran e Schandene (31) administraram [Met5]-encefalina por via intravenosa a sete pacientes não tratados anteriormente com câncer de pulmão e encontraram aumentos significativos na imunidade das células T (isto é, células OK10. células Leu11 e células natural killer). Plotnikoff e colegas (32) administraram [Met5]-encefalina por um período de vários meses por infusões intravenosas em doses de 10 a 60 pg/kg de peso corporal três vezes por semana em seres humanos com melanoma avançado. Plotnikoff e colaboradores (33) e Wybran e colaboradores (31) relataram melhora no tamanho e coloração dos nódulos do sarcoma de Kaposi em pacientes com AIDS. Além disso, [Met5]-encefalina aumentou o número de células T citotóxicas e células NK envolvidas na vigilância do tumor. A resposta do tumor nesses estudos em humanos foi atribuída à ação da [Met5]-encefalina no sistema imunológico (31, 34). Mais recentemente, um estudo de fase I demonstrou que o OGF pode ser fornecido com segurança a pacientes que sofrem de câncer pancreático avançado (30) e agora está sendo administrado em um estudo de fase II.

Nossa equipe de pesquisa demonstrou a presença e a função do sistema Opióide Growth Factor (OGF)-OGF receptor (OGFr) no carcinoma hepatocelular humano. Primeiro, a coloração imuno-histoquímica das linhas de células hepatocelulares humanas SK-Hep-1 e células HepG2 revelou a distribuição específica de OGF e OGFr. Em segundo lugar, o OGFr foi detectado em estudos de ligação ao receptor e mostrou ter ligação específica e saturável de um único sítio de ligação, com valores de capacidade de ligação (Bmax) de 12,1 +/- 2,7 fmol/mg de proteína e 9,4 +/- 1,9 fmol/mg valores de proteína e afinidade de ligação (Kd) de 6,1 +/- 1,1 nM e 5,8 +/- 1,5 nM para SK-Hep-1 e HepG2, respectivamente. Em terceiro lugar, em ensaios funcionais que monitoraram os efeitos de OGF no número de células de carcinoma hepatocelular humano, uma supressão estatisticamente significativa no crescimento celular foi encontrada in vitro quando células SK-Hep-1 foram cultivadas na presença de OGF (apêndice 10.7). Com base nas evidências anteriores in vitro e in vivo em câncer pancreático, bem como em câncer de cólon, neuroblastoma e carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, bem como no estudo bem-sucedido de Fase I de OGF em pacientes com câncer pancreático, esses estudos preliminares os dados com células de carcinoma hepatocelular são consistentes e fornecem a justificativa para testar a terapia com OGF em pacientes com carcinoma hepatocelular e cirrose.