Trattamento del cancro epatocellulare non resecabile con fattore di crescita oppioide

OBIETTIVI DI STUDIO Il cancro epatocellulare (HCC) è uno dei tumori più diffusi al mondo. Si prevede che circa 19.160 nuovi casi si verificheranno negli Stati Uniti nel 2007. Qualsiasi forma di danno epatico cronico e cirrosi predispone allo sviluppo di questa neoplasia. In tutto il mondo, il fattore di rischio più comune è l'epatite virale; negli Stati Uniti sono importanti altre fonti di danno epatico cronico come la cirrosi correlata all'uso di alcol, ma l'incidenza dell'epatite virale continua ad aumentare. Indipendentemente dall'eziologia, l'unica cura nota per l'HCC è la resezione chirurgica. Sfortunatamente, a causa della malattia epatica associata e dello stadio di progressione del tumore al momento della diagnosi, pochissimi pazienti sono candidati alla terapia chirurgica. La chemioterapia ha mostrato un'efficacia molto scarsa in questa malattia e le radiazioni sono di scarso valore a causa della tossicità epatica associata. C'è un disperato bisogno di nuove terapie.

La ricerca che esamina i meccanismi coinvolti nella crescita del cancro umano ha dimostrato che il peptide [Met5]-encefalina, Opioid Growth Factor (OGF), inibisce la crescita di un certo numero di linee tumorali in vitro. Nel carcinoma pancreatico questo fenomeno è stato ben definito non solo in vitro ma anche in vivo dopo il trasferimento di tumori umani in topi nudi. L'effetto soppressivo sulla crescita di questo peptide è dovuto a un meccanismo mediato dal recettore. Sulla base di questi risultati, è stato condotto uno studio di fase I per studiare gli effetti dell'OGF nei pazienti con carcinoma pancreatico. Ipotizziamo che la somministrazione di OGF inibirà il decorso degli eventi cancerogeni in soggetti umani con carcinoma epatocellulare non resecabile e cirrosi. Al fine di testare questa ipotesi, proponiamo uno studio di fase I per studiare la tossicità di questa terapia in pazienti affetti da malattie epatiche e cirrosi, indirizzando i seguenti obiettivi specifici:

Obiettivo specifico 1: determinare la dose massima tollerata (MTD) di OGF dopo un'infusione endovenosa in pazienti affetti da HCC. Mentre il MTD è stato determinato per i pazienti affetti da cancro al pancreas, non è chiaro se questi risultati saranno validi nei pazienti con HCC che soffrono di insufficienza epatica e cirrosi. Per questo motivo condurremo uno studio di ricerca della dose che contiene l'escalation della dose di OGF. Le tossicità dose-limitanti saranno determinate monitorando la funzionalità epatica, le dimensioni e la risposta pupillare, la respirazione, i segni vitali (pressione sanguigna ortostatica e polso), i disturbi gastrointestinali, il rossore cutaneo e gli effetti sull'emocromo, sul glucosio e sugli elettroliti.

Obiettivo specifico 2: Studiare la farmacocinetica e il metabolismo dell'OGF in pazienti con HCC e cirrosi monitorando i livelli plasmatici di OGF. I campioni di sangue saranno raccolti prima ea intervalli designati dopo un'infusione di MTD di OGF in pazienti oncologici. I livelli plasmatici di OGF saranno analizzati mediante test radioimmunologici.

Gli obiettivi a lungo termine del nostro team di ricerca sono comprendere gli effetti dei fattori di crescita dei peptidi nei pazienti con HCC e cirrosi. Questo studio di fase I sarà utile per determinare la dose appropriata e le tossicità previste di OGF in questi pazienti. Il nostro studio impiega l'uso di un peptide oppioide presente in natura, che ha dimostrato di inibire la crescita del cancro al pancreas negli studi preclinici e di essere somministrato in modo sicuro a pazienti con cancro al pancreas.

CONTESTO E SIGNIFICATO Il carcinoma epatocellulare (HCC) è la quinta neoplasia più comune al mondo; cinquecentomila persone soccombono ogni anno a questa malignità. I tassi di incidenza e mortalità sono quasi uguali, il che dimostra che pochissimi pazienti guariscono. Qualsiasi forma di danno epatico cronico e cirrosi predispone allo sviluppo di questa neoplasia. I principali fattori di rischio per l'HCC sono l'infezione da virus dell'epatite B cronica, l'infezione da virus dell'epatite cronica C (HCV) e la cirrosi alcolica.

L'unica cura conosciuta per l'HCC è la resezione chirurgica. Il grado di cirrosi del paziente e la posizione anatomica del tumore determinano se può essere eseguita l'epatectomia parziale. Anche nei centri ad alto volume specializzati nella procedura, è stato dimostrato che la mortalità operatoria aumenta dall'1% al 14% in presenza di cirrosi (1). Per questo motivo, la resezione è solitamente riservata ai pazienti con funzionalità epatica di Child's A. Lesioni multiple non precludono la resezione. I tumori intraduttali che causano ittero ostruttivo possono essere asportati con successo. In questa situazione, è importante distinguere l'ostruzione dalla malattia epatica sottostante come causa dell'ittero del paziente.

L'epatectomia totale seguita dal trapianto di fegato ortotropo è una strategia sensata per trattare i pazienti con cirrosi e cancro, e l'esperienza sta crescendo con questo approccio. Come previsto, i migliori risultati sono stati registrati in pazienti con piccolo HCC scoperto incidentalmente al trapianto eseguito per insufficienza epatica. Le lesioni inferiori a 5 cm trattate con trapianto hanno una prognosi significativamente migliore e, poiché gli organi sono scarsi, il trapianto per HCC è solitamente limitato a questa impostazione. Mazzaferro et al. hanno segnalato che il trapianto di fegato è un trattamento efficace per l'HCC piccolo e non resecabile nei pazienti con cirrosi, con una sopravvivenza libera da recidiva a 4 anni dell'83%.

Sfortunatamente, il 90% dei pazienti non è idoneo alla resezione o al trapianto con intento curativo (2-6), e questi pazienti hanno pochissime opzioni terapeutiche di comprovata efficacia. In questo contesto la prognosi è estremamente sfavorevole, con sopravvivenze mediane di appena 3 mesi nelle aree ad alta incidenza (5-8). Nessun regime chemioterapico sistemico ha dimostrato un'efficacia significativa. I tassi di risposta ai protocolli a singolo agente e multifarmaco, con o senza modificatori della risposta biologica, non sono migliori del 20-30% (9-12) e gli studi randomizzati non dimostrano un chiaro vantaggio in termini di sopravvivenza (13, 14). Recentemente, sorafenib ha dimostrato di aumentare la sopravvivenza globale, da 7,9 mesi a 10,7 mesi, nei pazienti Child's A con carcinoma epatocellulare (15). La radioterapia esterna per HCC è inefficace anche per la palliazione (9, 16, 17) perché la dose di radiazioni che può essere erogata al tumore è limitata dall'epatite da radiazioni (18, 19). L'infusione intraarteriosa epatica di agenti citotossici, finalizzata ad aumentare la concentrazione locale di farmaci e ridurre la tossicità sistemica (20), e l'embolizzazione intraarteriosa, che causa la necrosi ischemica del tumore (21), sono state utilizzate come trattamento palliativo da sole o in combinazione. La chemioembolizzazione è più spesso impiegata sulla base di segnalazioni di diminuzione delle dimensioni del tumore in studi non randomizzati (22-26); tuttavia, i risultati di uno studio randomizzato multicentrico non hanno mostrato alcun miglioramento nella sopravvivenza globale e una morbilità significativa con questo approccio terapeutico (27). Chiaramente sono necessarie nuove strategie terapeutiche per trattare questa malattia mortale.

I sistemi oppioidi endogeni partecipano alla crescita di cellule e tessuti in via di sviluppo, microrganismi, tessuti sottoposti a rinnovamento cellulare e cellule e tessuti neoplastici (28, 29). Un esame approfondito degli effetti dei peptidi oppioidi nelle cellule tumorali del pancreas che crescono nella coltura tissutale ha rivelato che [Met5]-encefalina, un pentapeptide, era il peptide più potente che influenzava la sintesi e la crescita del DNA; in considerazione della sua azione di fattore di crescita, la [Met5]-encefalina è stata definita fattore di crescita degli oppioidi (OGF). L'OGF interagisce con il recettore OGFr zeta (OGFr) per influenzare la crescita. A differenza di altri recettori oppioidi, la funzione (ad esempio, la crescita), la distribuzione (neurale e non neurale), l'aspetto transitorio durante l'ontogenesi, la specificità del ligando (ad esempio, [Met5]-encefalina), il profilo di inibizione competitiva, la posizione subcellulare (ad esempio, il nucleo) e il fatto che i ligandi per altri recettori oppioidi noti non influenzino la crescita hanno fornito un insieme unico di caratteristiche che distinguono l'OGFr da altri recettori oppioidi. È stato dimostrato che gli oppioidi funzionano come fattori di crescita inibitori nel carcinoma pancreatico umano, sia in vitro che in vivo (28, 30).

La [Met5]-encefalina è stata utilizzata in modo sicuro in diversi studi pilota per il trattamento di soggetti umani affetti da cancro. Wybran e Schandene (31) hanno somministrato [Met5]-encefalina per via endovenosa a sette pazienti precedentemente non trattati con cancro del polmone e hanno riscontrato aumenti significativi nell'immunità delle cellule T (cioè cellule OK1 0. cellule Leu11 e cellule natural killer). Plotnikoff e colleghi (32) hanno somministrato [Met5]-encefalina per un periodo di diversi mesi mediante infusioni endovenose a dosi da 10 a 60 pg/kg di peso corporeo tre volte alla settimana a soggetti umani con melanoma avanzato. Plotnikoff e coll. (33) e Wybran e coll. (31) hanno riportato miglioramenti nelle dimensioni e nella colorazione dei noduli del sarcoma di Kaposi nei pazienti affetti da AIDS. Inoltre, [Met5]-encefalina ha aumentato il numero di cellule T citotossiche e cellule NK coinvolte nella sorveglianza del tumore. La risposta del tumore in questi studi sull'uomo è stata attribuita all'azione della [Met5]-encefalina sul sistema immunitario (31, 34). Più recentemente, uno studio di fase I ha dimostrato che l'OGF può essere somministrato in modo sicuro a pazienti affetti da carcinoma pancreatico avanzato (30) e viene ora somministrato in uno studio di fase II.

Il nostro gruppo di ricerca ha dimostrato sia la presenza che la funzione del sistema del recettore del fattore di crescita degli oppioidi (OGF)-OGF (OGFr) nel carcinoma epatocellulare umano. In primo luogo, la colorazione immunoistochimica delle linee cellulari epatocellulari umane SK-Hep-1 e cellule HepG2 ha rivelato una distribuzione specifica sia di OGF che di OGFr. In secondo luogo, l'OGFr è stato rilevato negli studi di legame del recettore e si è scoperto che aveva un legame specifico e saturabile di un singolo sito di legame, con valori di capacità di legame (Bmax) di 12,1 +/- 2,7 fmol/mg di proteina e 9,4 +/- 1,9 fmol/mg valori di affinità proteica e di legame (Kd) di 6,1 +/- 1,1 nM e 5,8 +/- 1,5 nM per SK-Hep-1 e HepG2, rispettivamente. In terzo luogo, nei saggi funzionali che hanno monitorato gli effetti dell'OGF sul numero di cellule di carcinoma epatocellulare umano, è stata riscontrata in vitro una soppressione statisticamente significativa nella crescita cellulare quando le cellule SK-Hep-1 sono state coltivate in presenza di OGF (appendice 10.7). Sulla base delle precedenti evidenze in vitro e in vivo nel carcinoma pancreatico, nonché nel carcinoma del colon, nel neuroblastoma e nel carcinoma a cellule squamose della testa e del collo, nonché del successo dello studio di fase I dell'OGF nei pazienti con carcinoma pancreatico, questi preliminari i dati con cellule di carcinoma epatocellulare sono coerenti e forniscono il razionale per testare la terapia con OGF in pazienti con carcinoma epatocellulare e cirrosi.