Behandling av ikke-opererbar hepatocellulær kreft med opioidvekstfaktor

STUDIEMÅL Hepatocellulær kreft (HCC) er en av de mest utbredte kreftformene i verden. Omtrent 19 160 nye tilfeller er forventet å oppstå i USA i 2007. Enhver form for kronisk leverskade og skrumplever disponerer for utviklingen av denne maligniteten. På verdensbasis er den vanligste risikofaktoren viral hepatitt; i USA er andre kilder til kronisk leverskade som skrumplever relatert til alkoholbruk viktige, men forekomsten av viral hepatitt fortsetter å øke. Uavhengig av etiologi, er den eneste kjente kuren for HCC kirurgisk reseksjon. Dessverre, på grunn av assosiert leversykdom og stadium av tumorprogresjon på tidspunktet for diagnose, er svært få pasienter kandidater for kirurgisk behandling. Kjemoterapi har vist svært liten effekt ved denne sykdommen, og stråling er av liten verdi på grunn av tilhørende levertoksisitet. Nye terapier er desperat behov.

Forskning som undersøker mekanismene involvert i veksten av kreft hos mennesker har vist at peptidet [Met5]-enkefalin, Opioid Growth Factor (OGF), hemmer veksten av en rekke kreftlinjer in vitro. I kreft i bukspyttkjertelen har dette fenomenet blitt godt definert, ikke bare in vitro, men in vivo etter overføring av humane svulster til nakne mus. Den undertrykkende effekten på vekst av dette peptidet er av en reseptor-mediert mekanisme. Basert på disse funnene er det utført en fase I-studie som studerer effekten av OGF hos pasienter med kreft i bukspyttkjertelen. Vi antar at administrering av OGF vil hemme forløpet av kreftfremkallende hendelser hos mennesker med ikke-opererbar hepatocellulær kreft og cirrhose. For å teste denne hypotesen foreslår vi en fase I-studie for å studere toksisiteten til denne terapien hos pasienter som lider av leversykdom og cirrhose med følgende spesifikke mål:

Spesifikt mål 1: Bestem den maksimalt tolererte dosen (MTD) av OGF etter en intravenøs infusjon hos pasienter som lider av HCC. Mens MTD har blitt bestemt for pasienter som lider av kreft i bukspyttkjertelen, er det uklart at disse resultatene vil gjelde hos pasienter med HCC som lider av leversvikt og skrumplever. Av denne grunn vil vi gjennomføre en dosefinnende studie som inneholder doseeskalering av OGF. Dosebegrensende toksisitet vil bli bestemt ved å overvåke leverfunksjon, pupillestørrelse og -respons, respirasjon, vitale tegn (ortostatisk blodtrykk og puls), gastrointestinale plager, kutan rødme og effekter på blodtelling, glukose og elektrolytter.

Spesifikt mål 2: Studere farmakokinetikken og metabolismen til OGF hos pasienter med HCC og cirrhose ved å overvåke OGF-nivåer i plasma. Blodprøver vil bli tatt før og med angitte intervaller etter en infusjon av MTD av OGF hos kreftpasienter. OGF plasmanivåer vil bli analysert ved å utføre radioimmunoassay.

De langsiktige målene til vårt forskerteam er å forstå effekten av peptidvekstfaktorer hos pasienter med HCC og cirrhose. Denne fase I-studien vil være nyttig for å bestemme riktig dose og forventet toksisitet av OGF hos disse pasientene. Vår studie benytter bruk av et naturlig forekommende opioidpeptid, som har vist seg å hemme vekst av kreft i bukspyttkjertelen i prekliniske studier, og som kan administreres trygt til pasienter med kreft i bukspyttkjertelen.

BAKGRUNN OG BETYDNING Hepatocellulært karsinom (HCC) er den femte vanligste maligniteten i verden; fem hundre tusen mennesker bukker under for denne maligniteten årlig. Forekomsten og dødeligheten er nesten like, noe som viser at svært få pasienter blir helbredet. Enhver form for kronisk leverskade og skrumplever disponerer for utviklingen av denne maligniteten. De viktigste risikofaktorene for HCC er kronisk hepatitt B-virusinfeksjon, kronisk hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon og alkoholisk cirrhose.

Den eneste kjente kuren for HCC er kirurgisk reseksjon. Pasientens grad av cirrhose og tumorens anatomiske plassering avgjør om delvis hepatektomi kan utføres. Selv ved høyvolumsentre som spesialiserer seg på prosedyren, har operasjonsdødeligheten vist seg å øke fra 1 % til 14 % ved cirrhose (1). Av denne grunn er reseksjon vanligvis forbeholdt pasienter med Child's A-leverfunksjon. Flere lesjoner utelukker ikke reseksjon. Intraduktale svulster som forårsaker obstruktiv gulsott kan resekeres med hell. I denne situasjonen er det viktig å skille obstruksjon fra underliggende leversykdom som årsak til pasientens gulsott.

Total hepatektomi etterfulgt av ortotrop levertransplantasjon er en fornuftig strategi for å behandle pasienter med skrumplever og kreft, og erfaringen vokser med denne tilnærmingen. Som forventet har de beste resultatene blitt registrert hos pasienter som hadde liten HCC oppdaget tilfeldig ved transplantasjon utført for leversvikt. Lesjoner mindre enn 5 cm behandlet ved transplantasjon har en betydelig bedre prognose, og fordi organer er knappe, er transplantasjon for HCC vanligvis begrenset til denne innstillingen. Mazzaferro et al har rapportert levertransplantasjon som en effektiv behandling for små, uoperable HCC hos pasienter med cirrhose, med 4-års residivfri overlevelse på 83 %.

Dessverre er 90 % av pasientene ikke egnet for reseksjon eller transplantasjon med en kurativ hensikt (2-6), og disse pasientene har svært få terapeutiske alternativer med påvist effekt. I denne settingen er prognosen ekstremt dårlig, med median overlevelse så lav som 3 måneder i områder med høy forekomst (5-8). Ingen systemiske kjemoterapeutiske regimer har vist signifikant effekt. Responsrater på enkeltmiddel- og multilegemiddelprotokoller, med eller uten biologiske responsmodifikatorer, er ikke bedre enn 20 % til 30 % (9-12), og randomiserte studier viser ikke en klar overlevelsesfordel (13, 14). Nylig har sorafenib vist seg å øke den totale overlevelsen, fra 7,9 måneder til 10,7 måneder, hos Child's A-pasienter med hepatocellulær kreft (15). Ekstern strålebehandling for HCC er ineffektiv selv for palliasjon (9, 16, 17) fordi stråledosen som kan leveres til svulsten begrenses av strålehepatitt (18, 19). Hepatisk intraarteriell infusjon av cellegift, rettet mot å øke den lokale konsentrasjonen av legemidler og redusere systemisk toksisitet (20), og intraarteriell embolisering, som forårsaker iskemisk nekrose av svulsten (21), har vært brukt som palliativ behandling enten alene eller i kombinasjon. Kjemoembolisering brukes oftest på grunnlag av rapporter om reduksjon i tumorstørrelse i ikke-randomiserte studier (22-26); resultatene fra en randomisert multisenterstudie viste imidlertid ingen forbedring i total overlevelse, og signifikant sykelighet med denne terapeutiske tilnærmingen (27). Det er helt klart behov for nye terapeutiske strategier for å behandle denne dødelige sykdommen.

Endogene opioidsystemer deltar i veksten av utviklende celler og vev, mikroorganismer, vev som gjennomgår cellulær fornyelse, og i neoplastiske celler og vev (28, 29). En grundig undersøkelse av effekten av opioidpeptider i kreftceller i bukspyttkjertelen som vokser i vevskultur, viste at [Met5]-enkefalin, et pentapeptid, var det mest potente peptidet som påvirket DNA-syntese og vekst; i lys av dets vekstfaktorvirkning har [Met5]-enkefalin blitt betegnet som opioidvekstfaktor (OGF). OGF samhandler med OGFr reseptor zeta (OGFr) for å påvirke veksten. I motsetning til andre opioidreseptorer, funksjonen (f.eks. vekst), distribusjon (nevral og ikke-nevral), forbigående utseende under ontogeni, ligandspesifisitet (dvs. [Met5]-enkefalin), konkurrerende hemmingsprofil, subcellulær plassering (dvs. kjernen) , og det faktum at ligander for andre kjente opioidreseptorer ikke påvirker veksten har gitt et unikt sett med egenskaper som skiller OGFr fra andre opioidreseptorer. Det er vist at opioider fungerer som hemmende vekstfaktorer ved kreft i bukspyttkjertelen hos mennesker, både in vitro og in vivo (28, 30).

[Met5]-enkefalin har blitt trygt brukt i flere pilotstudier for å behandle mennesker med kreft. Wybran og Schandene (31) administrerte [Met5]-enkefalin intravenøst ​​til syv tidligere ubehandlede pasienter med lungekreft og fant signifikant økning i T-celle-immunitet (dvs. OK1 0-celler. Leu11-celler og naturlige drepeceller). Plotnikoff og kolleger (32) administrerte [Met5]-enkefalin over en periode på flere måneder ved intravenøse infusjoner i doser på 10 til 60 pg/kg kroppsvekt tre ganger ukentlig til mennesker med avansert melanom. Plotnikoff og medarbeidere (33) og Wybran og medarbeidere (31) har rapportert forbedring i størrelsen og fargen på Kaposis sarkomknuter hos AIDS-pasienter. I tillegg økte [Met5]-enkefalin antallet cytotoksiske T-celler og NK-celler involvert i tumorovervåking. Tumorresponsen i disse menneskelige studiene har blitt tilskrevet [Met5]-enkefalins virkning på immunsystemet (31, 34). Senest har en fase I-studie vist at OGF kan leveres trygt til pasienter som lider av avansert kreft i bukspyttkjertelen (30) og blir nå gitt i en fase II-studie.

Forskningsteamet vårt har demonstrert både tilstedeværelsen og funksjonen til opioidvekstfaktoren (OGF)-OGF-reseptorsystemet (OGFr) i humant hepatocellulært karsinom. For det første avslørte immunhistokjemifarging av humane hepatocellulære cellelinjer SK-Hep-1 og HepG2-celler spesifikk distribusjon av både OGF og OGFr. For det andre ble OGFr påvist i reseptorbindingsstudier, og funnet å ha spesifikk og mettbar binding av et enkelt bindingssted, med bindingskapasitet (Bmax) verdier på 12,1 +/- 2,7 fmol/mg protein og 9,4 +/- 1,9 fmol/mg protein og bindingsaffinitet (Kd) verdier på 6,1 +/- 1,1 nM og 5,8 +/- 1,5 nM for henholdsvis SK-Hep-1 og HepG2. For det tredje, i funksjonelle analyser som overvåket effekten av OGF på celleantallet av humane hepatocellulære karsinomceller, ble det funnet en statistisk signifikant undertrykkelse av cellevekst in vitro når SK-Hep-1-celler ble dyrket i nærvær av OGF (vedlegg 10.7). Basert på tidligere in vitro- og in vivo-bevis for kreft i bukspyttkjertelen, så vel som med tykktarmskreft, nevroblastom og plateepitelkarsinom i hode og nakke, samt den vellykkede fase I-studien med OGF hos pasienter med kreft i bukspyttkjertelen, er disse foreløpige data med hepatocellulære karsinomceller er konsistente og gir begrunnelsen for å teste OGF-terapi hos pasienter med hepatocellulært karsinom og skrumplever.