Tratamiento del cáncer hepatocelular irresecable con factor de crecimiento opioide

OBJETIVOS DEL ESTUDIO El cáncer hepatocelular (HCC) es uno de los cánceres más prevalentes en el mundo. Se prevé que se produzcan unos 19.160 casos nuevos en los EE. UU. en 2007. Cualquier forma de lesión hepática crónica y cirrosis predispone al desarrollo de esta malignidad. A nivel mundial, el factor de riesgo más común es la hepatitis viral; en los Estados Unidos son importantes otras fuentes de daño hepático crónico, como la cirrosis relacionada con el consumo de alcohol, pero la incidencia de la hepatitis viral continúa aumentando. Independientemente de la etiología, la única cura conocida para el CHC es la resección quirúrgica. Desafortunadamente, debido a la enfermedad hepática asociada y al estadio de progresión del tumor en el momento del diagnóstico, muy pocos pacientes son candidatos para el tratamiento quirúrgico. La quimioterapia ha mostrado muy poca eficacia en esta enfermedad y la radiación tiene poco valor debido a la toxicidad hepática asociada. Se necesitan desesperadamente nuevas terapias.

La investigación que examina los mecanismos implicados en el crecimiento del cáncer humano ha demostrado que el péptido [Met5]-encefalina, factor de crecimiento opioide (OGF), inhibe el crecimiento de varias líneas de cáncer in vitro. En el cáncer de páncreas, este fenómeno ha sido bien definido no solo in vitro sino también in vivo después de la transferencia de tumores humanos a ratones desnudos. El efecto supresor sobre el crecimiento de este péptido es por un mecanismo mediado por receptor. Sobre la base de estos hallazgos, se realizó un ensayo de fase I para estudiar los efectos de OGF en pacientes con cáncer de páncreas. Presumimos que la administración de OGF inhibirá el curso de eventos carcinogénicos en sujetos humanos con cáncer hepatocelular irresecable y cirrosis. Para probar esta hipótesis proponemos un ensayo de fase I para estudiar la toxicidad de esta terapia en pacientes que padecen enfermedad hepática y cirrosis con los siguientes objetivos específicos:

Objetivo específico 1: Determinar la dosis máxima tolerada (MTD) de OGF después de una infusión intravenosa en pacientes que padecen CHC. Si bien la MTD se ha determinado para pacientes que padecen cáncer de páncreas, no está claro que estos resultados sean válidos en pacientes con HCC que padecen insuficiencia hepática y cirrosis. Por esta razón, realizaremos un ensayo de búsqueda de dosis que contenga una escalada de dosis de OGF. Las toxicidades que limitan la dosis se determinarán mediante el control de la función hepática, el tamaño y la respuesta de las pupilas, la respiración, los signos vitales (presión arterial ortostática y pulso), molestias gastrointestinales, enrojecimiento cutáneo y efectos sobre el hemograma, la glucosa y los electrolitos.

Objetivo Específico 2: Estudiar la farmacocinética y el metabolismo de OGF en pacientes con CHC y cirrosis mediante la monitorización de los niveles de OGF en plasma. Las muestras de sangre se recogerán antes ya intervalos designados después de una infusión de MTD de OGF en pacientes con cáncer. Los niveles plasmáticos de OGF se analizarán realizando un radioinmunoensayo.

Los objetivos a largo plazo de nuestro equipo de investigación son comprender los efectos de los factores de crecimiento peptídicos en pacientes con CHC y cirrosis. Este ensayo de fase I será útil para determinar la dosis apropiada y las toxicidades esperadas de OGF en estos pacientes. Nuestro estudio emplea el uso de un péptido opioide natural, que se ha demostrado que inhibe el crecimiento del cáncer de páncreas en estudios preclínicos y que se administra de manera segura a pacientes con cáncer de páncreas.

ANTECEDENTES Y SIGNIFICADO El carcinoma hepatocelular (CHC) es la quinta neoplasia maligna más común en el mundo; quinientas mil personas sucumben a esta malignidad anualmente. Las tasas de incidencia y mortalidad son casi iguales, lo que demuestra que muy pocos pacientes se curan. Cualquier forma de lesión hepática crónica y cirrosis predispone al desarrollo de esta malignidad. Los principales factores de riesgo para CHC son la infección crónica por el virus de la hepatitis B, la infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) y la cirrosis alcohólica.

La única cura conocida para el CHC es la resección quirúrgica. El grado de cirrosis del paciente y la localización anatómica del tumor determinan si se puede realizar una hepatectomía parcial. Incluso en centros de alto volumen que se especializan en el procedimiento, se ha demostrado que la mortalidad operatoria aumenta del 1% al 14% en presencia de cirrosis (1). Por esta razón, la resección generalmente se reserva para pacientes con función hepática Child's A. Múltiples lesiones no impiden la resección. Los tumores intraductales que causan ictericia obstructiva pueden extirparse con éxito. En esta situación, es importante distinguir la obstrucción de la enfermedad hepática subyacente como la causa de la ictericia del paciente.

La hepatectomía total seguida de trasplante hepático ortotrópico es una estrategia sensata para tratar a pacientes con cirrosis y cáncer, y la experiencia con este enfoque está aumentando. Como era de esperar, los mejores resultados se registraron en pacientes a los que se les descubrió un CHC pequeño de forma incidental en un trasplante realizado por insuficiencia hepática. Las lesiones menores de 5 cm tratadas mediante trasplante tienen un pronóstico significativamente mejor y, dado que los órganos son escasos, el trasplante por CHC suele limitarse a este contexto. Mazzaferro et al informaron que el trasplante de hígado es un tratamiento eficaz para el CHC pequeño no resecable en pacientes con cirrosis, con una supervivencia sin recurrencia a los 4 años del 83 %.

Desafortunadamente, el 90% de los pacientes no son aptos para resección o trasplante con intención curativa (2-6), y estos pacientes tienen muy pocas opciones terapéuticas de eficacia comprobada. En este contexto, el pronóstico es extremadamente malo, con medianas de supervivencia tan bajas como 3 meses en áreas de alta incidencia (5-8). Ningún régimen quimioterapéutico sistémico ha demostrado una eficacia significativa. Las tasas de respuesta a los protocolos de un solo agente y de múltiples fármacos, con o sin modificadores biológicos de la respuesta, no superan el 20 % o el 30 % (9-12) y los ensayos aleatorizados no demuestran un claro beneficio de supervivencia (13, 14). Recientemente, se demostró que sorafenib aumenta la supervivencia general, de 7,9 meses a 10,7 meses, en pacientes con cáncer hepatocelular Child's A (15). La radioterapia externa para el CHC es ineficaz incluso para la paliación (9, 16, 17) porque la dosis de radiación que se puede administrar al tumor está limitada por la hepatitis por radiación (18, 19). La infusión intraarterial hepática de agentes citotóxicos, dirigida a aumentar la concentración local de los fármacos y reducir la toxicidad sistémica (20), y la embolización intraarterial, que provoca necrosis isquémica del tumor (21), se han utilizado como tratamiento paliativo, ya sea solo o en combinación. La quimioembolización se emplea con mayor frecuencia sobre la base de informes de disminución del tamaño del tumor en ensayos no aleatorios (22-26); sin embargo, los resultados de un ensayo aleatorizado multicéntrico no mostraron mejoría en la supervivencia general y una morbilidad significativa con este enfoque terapéutico (27). Claramente, se necesitan nuevas estrategias terapéuticas para tratar esta enfermedad mortal.

Los sistemas opioides endógenos participan en el crecimiento de células y tejidos en desarrollo, microorganismos, tejidos que experimentan renovación celular y en células y tejidos neoplásicos (28, 29). Un examen exhaustivo de los efectos de los péptidos opioides en células de cáncer de páncreas que crecen en cultivos de tejidos reveló que [Met5]-encefalina, un pentapéptido, era el péptido más potente que influía en la síntesis y el crecimiento del ADN; en vista de su acción como factor de crecimiento, la [Met5]-encefalina se ha denominado factor de crecimiento opioide (OGF). OGF interactúa con el receptor zeta de OGFr (OGFr) para influir en el crecimiento. A diferencia de otros receptores opioides, la función (p. ej., crecimiento), distribución (neuronal y no neural), aparición transitoria durante la ontogenia, especificidad del ligando (es decir, [Met5]-encefalina), perfil de inhibición competitiva, ubicación subcelular (es decir, núcleo) , y el hecho de que los ligandos de otros receptores opioides conocidos no influyan en el crecimiento han proporcionado un conjunto único de características que distinguen al OGFr de otros receptores opioides. Se ha demostrado que los opioides funcionan como factores de crecimiento inhibidores en el cáncer de páncreas humano, tanto in vitro como in vivo (28, 30).

[Met5]-encefalina se ha utilizado de manera segura en varios estudios piloto para tratar sujetos humanos con cáncer. Wybran y Schandene (31) administraron [Met5]-encefalina por vía intravenosa a siete pacientes con cáncer de pulmón no tratados previamente y encontraron aumentos significativos en la inmunidad de las células T (es decir, células OK10. células Leu11 y células asesinas naturales). Plotnikoff y colegas (32) administraron [Met5]-encefalina durante un período de varios meses mediante infusiones intravenosas en dosis de 10 a 60 pg/kg de peso corporal tres veces por semana a sujetos humanos con melanoma avanzado. Plotnikoff y colaboradores (33) y Wybran y colaboradores (31) informaron una mejoría en el tamaño y la coloración de los nódulos del sarcoma de Kaposi en pacientes con SIDA. Además, [Met5]-encefalina aumentó el número de células T citotóxicas y células NK involucradas en la vigilancia de tumores. La respuesta tumoral en estos estudios en humanos se ha atribuido a la acción de [Met5]-encefalina sobre el sistema inmunitario (31, 34). Más recientemente, un estudio de fase I demostró que OGF se puede administrar de manera segura a pacientes que padecen cáncer de páncreas avanzado (30) y ahora se está administrando en un ensayo de fase II.

Nuestro equipo de investigación ha demostrado tanto la presencia como la función del sistema del receptor del factor de crecimiento opioide (OGF)-OGF (OGFr) en el carcinoma hepatocelular humano. En primer lugar, la tinción inmunohistoquímica de líneas de células hepatocelulares humanas SK-Hep-1 y células HepG2 reveló una distribución específica tanto de OGF como de OGFr. En segundo lugar, se detectó OGFr en estudios de unión al receptor y se encontró que tenía una unión específica y saturable de un solo sitio de unión, con valores de capacidad de unión (Bmax) de 12,1 +/- 2,7 fmol/mg de proteína y 9,4 +/- 1,9 fmol/mg valores de proteína y afinidad de unión (Kd) de 6,1 +/- 1,1 nM y 5,8 +/- 1,5 nM para SK-Hep-1 y HepG2, respectivamente. En tercer lugar, en ensayos funcionales que monitorearon los efectos de OGF en el número de células de carcinoma hepatocelular humano, se encontró una supresión estadísticamente significativa en el crecimiento celular in vitro cuando se cultivaron células SK-Hep-1 en presencia de OGF (apéndice 10.7). Con base en la evidencia in vitro e in vivo previa en cáncer de páncreas, así como en cáncer de colon, neuroblastoma y carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, así como en el ensayo Fase I exitoso de OGF en pacientes con cáncer de páncreas, estos resultados preliminares los datos con células de carcinoma hepatocelular son consistentes y proporcionan la base para probar la terapia con OGF en pacientes con carcinoma hepatocelular y cirrosis.