Behandlung von nicht resezierbarem hepatozellulärem Krebs mit Opioid-Wachstumsfaktor

STUDIENZIELE Hepatozellulärer Krebs (HCC) ist eine der häufigsten Krebsarten weltweit. Im Jahr 2007 werden in den USA voraussichtlich etwa 19.160 neue Fälle auftreten. Jede Form einer chronischen Leberschädigung und Leberzirrhose prädisponiert für die Entwicklung dieser bösartigen Erkrankung. Der weltweit häufigste Risikofaktor ist die Virushepatitis; In den Vereinigten Staaten sind andere Ursachen chronischer Leberschäden wie Zirrhose im Zusammenhang mit Alkoholkonsum wichtig, aber die Inzidenz von Virushepatitis nimmt weiter zu. Unabhängig von der Ätiologie ist die chirurgische Resektion die einzige bekannte Heilung für HCC. Aufgrund der damit verbundenen Lebererkrankung und des Stadiums der Tumorprogression zum Zeitpunkt der Diagnose kommen leider nur sehr wenige Patienten für eine chirurgische Therapie in Frage. Die Chemotherapie hat bei dieser Krankheit nur eine sehr geringe Wirksamkeit gezeigt, und die Bestrahlung ist aufgrund der damit verbundenen Lebertoxizität von geringem Wert. Neue Therapien werden dringend benötigt.

Untersuchungen zur Untersuchung der Mechanismen, die beim Wachstum menschlichen Krebses eine Rolle spielen, haben gezeigt, dass das Peptid [Met5]-Enkephalin, Opioid-Wachstumsfaktor (OGF), das Wachstum einer Reihe von Krebslinien in vitro hemmt. Bei Bauchspeicheldrüsenkrebs wurde dieses Phänomen nicht nur in vitro, sondern auch in vivo nach der Übertragung menschlicher Tumoren in Nacktmäuse gut definiert. Die unterdrückende Wirkung dieses Peptids auf das Wachstum beruht auf einem rezeptorvermittelten Mechanismus. Basierend auf diesen Erkenntnissen wurde eine Phase-I-Studie durchgeführt, in der die Wirkung von OGF bei Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs untersucht wurde. Wir gehen davon aus, dass die Verabreichung von OGF den Verlauf karzinogener Ereignisse bei Menschen mit nicht resezierbarem Leberzellkrebs und Leberzirrhose hemmt. Um diese Hypothese zu testen, schlagen wir eine Phase-I-Studie zur Untersuchung der Toxizität dieser Therapie bei Patienten mit Lebererkrankungen und Leberzirrhose vor, die folgende spezifische Ziele verfolgt:

Spezifisches Ziel 1: Bestimmen Sie die maximal verträgliche Dosis (MTD) von OGF nach einer intravenösen Infusion bei Patienten mit HCC. Während die MTD für Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs ermittelt wurde, ist unklar, ob diese Ergebnisse auch für Patienten mit HCC gelten, die an Leberinsuffizienz und Zirrhose leiden. Aus diesem Grund werden wir eine Dosisfindungsstudie durchführen, die eine Dosissteigerung von OGF beinhaltet. Dosislimitierende Toxizitäten werden durch Überwachung der Leberfunktion, Pupillengröße und -reaktion, Atmung, Vitalfunktionen (orthostatischer Blutdruck und Puls), Magen-Darm-Beschwerden, Hautrötung und Auswirkungen auf Blutbild, Glukose und Elektrolyte bestimmt.

Spezifisches Ziel 2: Untersuchung der Pharmakokinetik und des Metabolismus von OGF bei Patienten mit HCC und Zirrhose durch Überwachung der OGF-Plasmaspiegel. Blutproben werden vor und in bestimmten Abständen nach einer Infusion des MTD von OGF bei Krebspatienten entnommen. Die OGF-Plasmaspiegel werden durch Durchführung eines Radioimmunoassays analysiert.

Die langfristigen Ziele unseres Forschungsteams bestehen darin, die Auswirkungen von Peptidwachstumsfaktoren bei Patienten mit HCC und Zirrhose zu verstehen. Diese Phase-I-Studie wird bei der Bestimmung der geeigneten Dosis und der erwarteten Toxizität von OGF bei diesen Patienten hilfreich sein. Unsere Studie verwendet ein natürlich vorkommendes Opioidpeptid, das in präklinischen Studien nachweislich das Wachstum von Bauchspeicheldrüsenkrebs hemmt und bei Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs sicher angewendet werden kann.

HINTERGRUND UND BEDEUTUNG Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist die fünfthäufigste bösartige Erkrankung weltweit; Jährlich erkranken fünfhunderttausend Menschen an dieser bösartigen Erkrankung. Die Inzidenz- und Mortalitätsraten sind nahezu gleich, was zeigt, dass nur sehr wenige Patienten geheilt werden. Jede Form einer chronischen Leberschädigung und Leberzirrhose prädisponiert für die Entwicklung dieser bösartigen Erkrankung. Die Hauptrisikofaktoren für HCC sind chronische Hepatitis-B-Virusinfektionen, chronische Hepatitis-C-Virusinfektionen (HCV) und alkoholische Zirrhose.

Die einzige bekannte Heilung für HCC ist die chirurgische Resektion. Der Grad der Leberzirrhose des Patienten und die anatomische Lage des Tumors bestimmen, ob eine partielle Hepatektomie durchgeführt werden kann. Selbst in hochvolumigen Zentren, die sich auf diesen Eingriff spezialisiert haben, stieg die operative Mortalität bei Vorliegen einer Zirrhose nachweislich von 1 % auf 14 % (1). Aus diesem Grund ist die Resektion in der Regel Patienten mit Leberfunktion Child A vorbehalten. Mehrere Läsionen schließen eine Resektion nicht aus. Intraduktale Tumoren, die einen obstruktiven Ikterus verursachen, können erfolgreich reseziert werden. In dieser Situation ist es wichtig, eine Obstruktion von einer zugrunde liegenden Lebererkrankung als Ursache für die Gelbsucht des Patienten zu unterscheiden.

Die totale Hepatektomie mit anschließender orthotroper Lebertransplantation ist eine sinnvolle Strategie zur Behandlung von Patienten mit Leberzirrhose und Krebs, und die Erfahrung mit diesem Ansatz wächst. Wie erwartet wurden die besten Ergebnisse bei Patienten erzielt, bei denen zufällig bei einer Transplantation wegen Leberversagens ein kleines HCC entdeckt wurde. Durch eine Transplantation behandelte Läsionen, die kleiner als 5 cm sind, haben eine deutlich bessere Prognose, und da Organe knapp sind, wird die Transplantation bei HCC normalerweise auf diese Situation beschränkt. Mazzaferro et al. berichteten über eine Lebertransplantation als wirksame Behandlung für kleine, inoperable HCC bei Patienten mit Zirrhose, mit einer rezidivfreien 4-Jahres-Überlebensrate von 83 %.

Leider sind 90 % der Patienten für eine Resektion oder Transplantation mit kurativer Absicht nicht geeignet (2-6), und diesen Patienten stehen nur sehr wenige therapeutische Optionen mit nachgewiesener Wirksamkeit zur Verfügung. In dieser Situation ist die Prognose äußerst schlecht, mit einer mittleren Überlebenszeit von nur 3 Monaten in Gebieten mit hoher Inzidenz (5-8). Keine systemische Chemotherapie hat eine signifikante Wirksamkeit gezeigt. Die Ansprechraten auf Einzelwirkstoff- und Multidrug-Protokolle, mit oder ohne biologische Reaktionsmodifikatoren, liegen nicht über 20 % bis 30 % (9–12), und randomisierte Studien belegen keinen eindeutigen Überlebensvorteil (13, 14). Kürzlich wurde gezeigt, dass Sorafenib die Gesamtüberlebenszeit bei Child-A-Patienten mit Leberzellkrebs von 7,9 Monaten auf 10,7 Monate verlängert (15). Eine externe Strahlentherapie bei HCC ist selbst zur Linderung wirkungslos (9, 16, 17), da die Strahlungsdosis, die an den Tumor abgegeben werden kann, durch Strahlenhepatitis begrenzt ist (18, 19). Die intraarterielle Infusion zytotoxischer Wirkstoffe in die Leber, die darauf abzielt, die lokale Konzentration von Arzneimitteln zu erhöhen und die systemische Toxizität zu verringern (20), und die intraarterielle Embolisation, die eine ischämische Nekrose des Tumors verursacht (21), wurden entweder allein oder in Kombination als palliative Behandlung eingesetzt. Die Chemoembolisierung wird am häufigsten auf der Grundlage von Berichten über eine Verringerung der Tumorgröße in nicht randomisierten Studien eingesetzt (22-26); Die Ergebnisse einer multizentrischen randomisierten Studie zeigten jedoch keine Verbesserung des Gesamtüberlebens und eine signifikante Morbidität mit diesem Therapieansatz (27). Zur Behandlung dieser tödlichen Krankheit sind eindeutig neue Therapiestrategien erforderlich.

Endogene Opioidsysteme sind am Wachstum von sich entwickelnden Zellen und Geweben, Mikroorganismen, Geweben, die einer Zellerneuerung unterliegen, sowie neoplastischen Zellen und Geweben beteiligt (28, 29). Eine gründliche Untersuchung der Wirkung von Opioidpeptiden in Bauchspeicheldrüsenkrebszellen, die in Gewebekulturen wachsen, ergab, dass [Met5]-Enkephalin, ein Pentapeptid, das wirksamste Peptid war, das die DNA-Synthese und das DNA-Wachstum beeinflusste; Aufgrund seiner Wachstumsfaktorwirkung wurde [Met5]-Enkephalin als Opioid-Wachstumsfaktor (OGF) bezeichnet. OGF interagiert mit dem OGFr-Rezeptor Zeta (OGFr), um das Wachstum zu beeinflussen. Im Gegensatz zu anderen Opioidrezeptoren sind die Funktion (z. B. Wachstum), die Verteilung (neural und nicht-neural), das vorübergehende Auftreten während der Ontogenese, die Ligandenspezifität (d. h. [Met5]-Enkephalin), das kompetitive Hemmungsprofil und die subzelluläre Lokalisierung (d. h. der Zellkern) von Bedeutung. und die Tatsache, dass Liganden für andere bekannte Opioidrezeptoren das Wachstum nicht beeinflussen, haben zu einer einzigartigen Reihe von Merkmalen geführt, die den OGFr von anderen Opioidrezeptoren unterscheiden. Es wurde gezeigt, dass Opioide sowohl in vitro als auch in vivo als hemmende Wachstumsfaktoren bei menschlichem Bauchspeicheldrüsenkrebs wirken (28, 30).

[Met5]-Enkephalin wurde in mehreren Pilotstudien sicher zur Behandlung von Krebspatienten eingesetzt. Wybran und Schandene (31) verabreichten [Met5]-Enkephalin intravenös an sieben zuvor unbehandelte Patienten mit Lungenkrebs und stellten einen signifikanten Anstieg der T-Zell-Immunität (d. h. OK1 0-Zellen) fest. Leu11-Zellen und natürliche Killerzellen). Plotnikoff und Kollegen (32) verabreichten [Met5]-Enkephalin über einen Zeitraum von mehreren Monaten durch intravenöse Infusionen in Dosen von 10 bis 60 pg/kg Körpergewicht dreimal wöchentlich an Menschen mit fortgeschrittenem Melanom. Plotnikoff und Mitarbeiter (33) sowie Wybran und Mitarbeiter (31) haben über eine Verbesserung der Größe und Färbung von Kaposi-Sarkomknötchen bei AIDS-Patienten berichtet. Darüber hinaus erhöhte [Met5]-Enkephalin die Anzahl der an der Tumorüberwachung beteiligten zytotoxischen T-Zellen und NK-Zellen. Die Tumorreaktion in diesen Humanstudien wurde auf die Wirkung von [Met5]-Enkephalin auf das Immunsystem zurückgeführt (31, 34). Kürzlich hat eine Phase-I-Studie gezeigt, dass OGF sicher an Patienten mit fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs verabreicht werden kann (30) und wird nun in einer Phase-II-Studie verabreicht.

Unser Forschungsteam hat sowohl das Vorhandensein als auch die Funktion des Opioid Growth Factor (OGF)-OGF-Rezeptor (OGFr)-Systems beim menschlichen hepatozellulären Karzinom nachgewiesen. Erstens zeigte die immunhistochemische Färbung der menschlichen hepatozellulären Zelllinien SK-Hep-1- und HepG2-Zellen eine spezifische Verteilung von OGF und OGFr. Zweitens wurde in Rezeptorbindungsstudien festgestellt, dass OGFr eine spezifische und sättigbare Bindung einer einzelnen Bindungsstelle aufweist, mit Bindungskapazitätswerten (Bmax) von 12,1 +/- 2,7 fmol/mg Protein und 9,4 +/- 1,9 fmol/mg Protein- und Bindungsaffinitätswerte (Kd) von 6,1 +/- 1,1 nM und 5,8 +/- 1,5 nM für SK-Hep-1 bzw. HepG2. Drittens wurde in Funktionstests, die die Auswirkungen von OGF auf die Zellzahl menschlicher hepatozellulärer Karzinomzellen überwachten, eine statistisch signifikante Unterdrückung des Zellwachstums in vitro festgestellt, wenn SK-Hep-1-Zellen in Gegenwart von OGF kultiviert wurden (Anhang 10.7). Basierend auf den bisherigen In-vitro- und In-vivo-Beweisen bei Bauchspeicheldrüsenkrebs sowie bei Dickdarmkrebs, Neuroblastom und Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses sowie der erfolgreichen Phase-I-Studie mit OGF bei Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs sind diese vorläufigen Ergebnisse Die Daten zu hepatozellulären Karzinomzellen sind konsistent und liefern die Begründung, die OGF-Therapie bei Patienten mit hepatozellulärem Karzinom und Leberzirrhose zu testen.