In vivo virkninger af C1-esterasehæmmer på det medfødte immunrespons under human endotoksæmi (VECTOR)

Begrundelse:

Der er et udækket behov for nye terapeutiske midler fokuseret på komplikationer forårsaget af akut og overdreven aktivering af det medfødte immunrespons efter skade. Da denne aktivering reagerer dårligt på aktuelt anvendt terapi, herunder inhalerede steroider, skal nye midler testes, udvikles eller anvendes. C1INH omfatter et potentielt vigtigt mållægemiddel til antagonisme af den overdrevne aktivering af det medfødte immunrespons under akut inflammation set efter skade. Dette kan opnås ved at hæmme omfordelingen og homing af celler til inflammatorisk væv.

Inden vi går til et klinisk forsøg med sårede mennesker, ønsker vi at udføre et pilotstudie med raske frivillige for at udnytte "human endotoxemia model". Den humane endotoxemia-model tillader belysning af nøglespillere i denne pro-inflammatoriske respons hos mennesker in vivo, og tjener derfor som et nyttigt værktøj til at undersøge potentielle nye terapeutiske strategier i en standardiseret indstilling. Modellen har slående lighed med LPS-modeller hos dyr. Disse sidstnævnte undersøgelser har vist, at C1INH beskytter mod neutrofilmedieret sygdom [1-4]. Sammen med opdagelsen af, at C1INH har vist sig at være sikkert i behandlingen af ​​mennesker, foreslår vi at bruge dette protein til behandling af neutrofildrevet akut inflammation, som det ses efter skade.

Mål:

Primært mål: Det primære formål med undersøgelsen er at bestemme effekten af ​​C1INH på systemisk aktivering af det medfødte immunrespons induceret af LPS-udfordring. Denne respons vil blive objektiveret ved måling af øgede TNF-a-niveauer 90 minutter efter LPS-påvirkning.

Sekundære mål: Det sekundære formål med undersøgelsen er at bestemme effekten af ​​C1INH på omfordeling af neutrofiler i den humane endotoxemia-model.

Studiedesign: Dobbeltblind placebokontrolleret randomiseret interventionsstudie i raske frivillige forsøgspersoner under eksperimentel endotoksæmi.

Undersøgelsespopulation: Ikke-rygende raske mandlige frivillige, i alderen 18-35 år Intervention: Forsøgspersonerne vil modtage C1INH i en dosis på 100 U/kg (n=10) eller placebo (n=10) 30 minutter efter LPS-administration. Forhydrering vil blive udført ved infusion af 1,5 L 2,5 % glucose/0,45 % saltvandsopløsning i 1 time før LPS administration. LPS afledt af E coli O:113 vil blive injiceret (2 ng/kg iv., infusionshastighed 1 minut).

Hovedundersøgelsesparametre/endepunkter: Hovedundersøgelsesparameteren er koncentrationen af ​​cirkulerende cytokiner efter LPS i fravær eller tilstedeværelse af C1INH. Sekundære undersøgelsesparametre inkluderer indflydelsen af ​​C1INH på omfordelingsmønsteret af neutrofiler og neutrofile fænotyper.