In vivo účinky inhibitoru C1-esterázy na vrozenou imunitní odpověď během lidské endotoxémie (VECTOR)

Odůvodnění:

Existuje neuspokojená potřeba nových terapeutických činidel zaměřených na komplikace způsobené akutní a nadměrnou aktivací přirozené imunitní odpovědi po poranění. Protože tato aktivace špatně reaguje na aktuálně používanou terapii včetně inhalačních steroidů, je třeba testovat, vyvíjet nebo aplikovat nová činidla. C1INH obsahuje potenciální důležitý cílový lék pro antagonismus nadměrné aktivace vrozené imunitní odpovědi během akutního zánětu pozorovaného po poranění. Toho lze dosáhnout inhibicí redistribuce a navádění buněk do zánětlivých tkání.

Než půjdeme do klinické studie u zraněných lidských subjektů, chceme provést pilotní studii na zdravých dobrovolnících, abychom využili „model lidské endotoxémie“. Model lidské endotoxémie umožňuje objasnění klíčových hráčů v této prozánětlivé reakci u lidí in vivo, a proto slouží jako užitečný nástroj pro zkoumání potenciálních nových terapeutických strategií ve standardizovaném prostředí. Model se nápadně podobá LPS modelům u zvířat. Tyto poslední studie ukázaly, že C1INH chrání před onemocněním zprostředkovaným neutrofily [1–4]. Spolu se zjištěním, že C1INH se ukázal jako bezpečný při léčbě lidí, navrhujeme použít tento protein při léčbě akutního zánětu vyvolaného neutrofily, jak je vidět po poranění.

Cíle:

Primární cíl: Primárním cílem studie je určit účinek C1INH na systémovou aktivaci vrozené imunitní odpovědi indukované LPS výzvou. Tato odpověď bude objektivizována měřením zvýšených hladin TNF-a 90 minut po expozici LPS.

Sekundární cíl(e): Sekundárním cílem studie je určit účinek C1INH na redistribuci neutrofilů v modelu lidské endotoxémie.

Design studie: Dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná randomizovaná intervenční studie u zdravých lidských dobrovolníků během experimentální endotoxémie.

Studijní populace: Nekuřáci zdraví dobrovolníci mužského pohlaví, věk 18-35 let Intervence: Subjekty obdrží C1INH v dávce 100 U/kg (n=10) nebo placebo (n=10) 30 minut po podání LPS. Předhydratace bude provedena infuzí 1,5 l 2,5 % glukózy/0,45 % fyziologickým roztokem 1 hodinu před podáním LPS. LPS odvozený z E coli O:113 bude injikován (2 ng/kg iv., rychlost infuze 1 minuta).

Hlavní parametry studie/koncové body: Hlavním parametrem studie je koncentrace cirkulujících cytokinů po LPS v nepřítomnosti nebo přítomnosti C1INH. Sekundární parametry studie zahrnují vliv C1INH na vzorec redistribuce neutrofilů a fenotypů neutrofilů.