In-vivo-Auswirkungen des C1-Esterase-Inhibitors auf die angeborene Immunantwort während menschlicher Endotoxämie (VECTOR)

Begründung:

Es besteht ein ungedeckter Bedarf an neuartigen Therapeutika, die sich auf die Komplikationen konzentrieren, die durch eine akute und übermäßige Aktivierung der angeborenen Immunantwort nach einer Verletzung verursacht werden. Da diese Aktivierung auf derzeit verwendete Therapien, einschließlich inhalativer Steroide, schlecht anspricht, müssen neue Wirkstoffe getestet, entwickelt oder angewendet werden. C1INH ist ein potenziell wichtiger Zielwirkstoff zur Bekämpfung der übermäßigen Aktivierung der angeborenen Immunantwort während einer akuten Entzündung, die nach einer Verletzung auftritt. Dies könnte durch die Hemmung der Umverteilung und Ansiedlung von Zellen in entzündlichem Gewebe erreicht werden.

Bevor wir mit einer klinischen Studie an verletzten Menschen beginnen, wollen wir eine Pilotstudie an gesunden Freiwilligen durchführen, um das „menschliche Endotoxämie-Modell“ auszunutzen. Das humane Endotoxämiemodell ermöglicht die Aufklärung der Hauptakteure dieser proinflammatorischen Reaktion beim Menschen in vivo und dient daher als nützliches Instrument zur Untersuchung potenzieller neuer Therapiestrategien in einem standardisierten Umfeld. Das Modell weist verblüffende Ähnlichkeit mit LPS-Modellen bei Tieren auf. Diese letztgenannten Studien haben gezeigt, dass C1INH vor durch Neutrophile vermittelten Erkrankungen schützt [1–4]. Zusammen mit der Erkenntnis, dass sich C1INH bei der Behandlung von Menschen als sicher erwiesen hat, schlagen wir vor, dieses Protein bei der Behandlung von durch Neutrophile verursachten akuten Entzündungen zu verwenden, wie sie beispielsweise nach Verletzungen auftreten.

Ziele:

Hauptziel: Das Hauptziel der Studie besteht darin, die Wirkung von C1INH auf die systemische Aktivierung der durch die LPS-Herausforderung induzierten angeborenen Immunantwort zu bestimmen. Diese Reaktion wird durch Messung erhöhter TNF-α-Spiegel 90 Minuten nach der LPS-Exposition objektiviert.

Sekundäre(s) Ziel(e): Das sekundäre Ziel der Studie besteht darin, die Wirkung von C1INH auf die Umverteilung von Neutrophilen im menschlichen Endotoxämie-Modell zu bestimmen.

Studiendesign: Doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte Interventionsstudie an gesunden Freiwilligen während experimenteller Endotoxämie.

Studienpopulation: Nichtraucher, gesunde männliche Freiwillige im Alter von 18 bis 35 Jahren. Intervention: Die Probanden erhalten 30 Minuten nach der LPS-Verabreichung C1INH in einer Dosis von 100 U/kg (n=10) oder Placebo (n=10). Die Vorhydrierung erfolgt durch Infusion von 1,5 l 2,5 % Glucose/0,45 % Kochsalzlösung 1 Stunde vor der LPS-Verabreichung. Aus E coli O:113 gewonnenes LPS wird injiziert (2 ng/kg iv., Infusionsrate 1 Minute).

Hauptparameter/Endpunkte der Studie: Der Hauptparameter der Studie ist die Konzentration zirkulierender Zytokine nach LPS in Abwesenheit oder Anwesenheit von C1INH. Zu den sekundären Studienparametern gehört der Einfluss von C1INH auf das Umverteilungsmuster von Neutrophilen und Neutrophilen-Phänotypen.