Wpływ in vivo inhibitora C1-esterazy na wrodzoną odpowiedź immunologiczną podczas endotoksemii u ludzi (VECTOR)

Racjonalne uzasadnienie:

Istnieje niezaspokojone zapotrzebowanie na nowe środki terapeutyczne skoncentrowane na powikłaniach spowodowanych ostrą i nadmierną aktywacją wrodzonej odpowiedzi immunologicznej po urazie. Ponieważ ta aktywacja słabo reaguje na obecnie stosowaną terapię, w tym steroidy wziewne, należy przetestować, opracować lub zastosować nowe środki. C1INH stanowi potencjalnie ważny lek docelowy dla antagonizmu nadmiernej aktywacji wrodzonej odpowiedzi immunologicznej podczas ostrego stanu zapalnego obserwowanego po urazie. Można to osiągnąć poprzez hamowanie redystrybucji i zasiedlania komórek do tkanek zapalnych.

Przed przystąpieniem do badania klinicznego na rannych ludziach chcemy przeprowadzić badanie pilotażowe na zdrowych ochotnikach, aby wykorzystać „model ludzkiej endotoksemii”. Model ludzkiej endotoksemii umożliwia wyjaśnienie kluczowych graczy w tej odpowiedzi prozapalnej u ludzi in vivo, a zatem służy jako przydatne narzędzie do badania potencjalnych nowych strategii terapeutycznych w znormalizowanych warunkach. Model jest uderzająco podobny do modeli LPS u zwierząt. Te ostatnie badania wykazały, że C1INH chroni przed chorobą, w której pośredniczą neutrofile [1-4]. Wraz z odkryciem, że wykazano, że C1INH jest bezpieczny w leczeniu ludzi, proponujemy zastosowanie tego białka w leczeniu ostrego zapalenia wywołanego przez neutrofile, takiego jak obserwowane po urazie.

Cele:

Główny cel: Głównym celem badania jest określenie wpływu C1INH na ogólnoustrojową aktywację wrodzonej odpowiedzi immunologicznej indukowanej prowokacją LPS. Ta odpowiedź zostanie zobiektywizowana przez pomiar zwiększonych poziomów TNF-α 90 minut po prowokacji LPS.

Cel(e) drugorzędny(e): Drugorzędnym celem badania jest określenie wpływu C1INH na redystrybucję neutrofili w modelu ludzkiej endotoksemii.

Projekt badania: Podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, randomizowane badanie interwencyjne u zdrowych ochotników podczas eksperymentalnej endotoksemii.

Populacja badana: niepalący zdrowi ochotnicy płci męskiej w wieku 18-35 lat Interwencja: badani otrzymają C1INH w dawce 100 U/kg (n=10) lub placebo (n=10) 30 min po podaniu LPS. Wstępne nawodnienie zostanie przeprowadzone przez infuzję 1,5 l 2,5% glukozy/0,45% roztworu soli fizjologicznej na 1 godzinę przed podaniem LPS. LPS pochodzący z E. coli O:113 zostanie wstrzyknięty (2 ng/kg dożylnie, szybkość wlewu 1 minuta).

Główne parametry badania/punkty końcowe: Głównym parametrem badania jest stężenie krążących cytokin po LPS przy braku lub obecności C1INH. Drugorzędowe parametry badania obejmują wpływ C1INH na wzór redystrybucji neutrofili i fenotypów neutrofili.