Effetti in vivo dell'inibitore della C1-esterasi sulla risposta immunitaria innata durante l'endotossiemia umana (VECTOR)

Fondamento logico:

C'è un bisogno insoddisfatto di nuovi agenti terapeutici focalizzati sulle complicazioni causate dall'attivazione acuta ed eccessiva della risposta immunitaria innata dopo la lesione. Poiché questa attivazione risponde scarsamente alla terapia attualmente in uso, compresi gli steroidi per via inalatoria, è necessario testare, sviluppare o applicare nuovi agenti. C1INH comprende un potenziale farmaco bersaglio importante per l'antagonismo dell'eccessiva attivazione della risposta immunitaria innata durante l'infiammazione acuta osservata dopo la lesione. Ciò potrebbe essere ottenuto inibendo la ridistribuzione e l'homing delle cellule nei tessuti infiammatori.

Prima di passare a una sperimentazione clinica su soggetti umani feriti, vogliamo eseguire uno studio pilota su volontari sani per sfruttare il "modello di endotossiemia umana". Il modello di endotossiemia umana consente di chiarire gli attori chiave di questa risposta pro-infiammatoria nell'uomo in vivo, fungendo quindi da utile strumento per studiare potenziali nuove strategie terapeutiche in un contesto standardizzato. Il modello ha una sorprendente somiglianza con i modelli LPS negli animali. Questi ultimi studi hanno dimostrato che C1INH protegge dalla malattia mediata dai neutrofili [1-4]. Insieme alla scoperta che C1INH ha dimostrato di essere sicuro nel trattamento degli esseri umani, proponiamo di utilizzare questa proteina nel trattamento dell'infiammazione acuta causata dai neutrofili come quella osservata dopo la lesione.

Obiettivi:

Obiettivo primario: L'obiettivo primario dello studio è determinare l'effetto di C1INH sull'attivazione sistemica della risposta immunitaria innata indotta dalla sfida LPS. Questa risposta sarà oggettivata misurando i livelli aumentati di TNF-α 90 min dopo il challenge con LPS.

Obiettivi secondari: l'obiettivo secondario dello studio è determinare l'effetto di C1INH sulla ridistribuzione dei neutrofili nel modello di endotossiemia umana.

Disegno dello studio: studio di intervento randomizzato in doppio cieco controllato con placebo su volontari umani sani durante l'endotossiemia sperimentale.

Popolazione in studio: volontari maschi sani non fumatori, età 18-35 anni Intervento: i soggetti riceveranno C1INH in una dose di 100 U/kg (n=10) o placebo (n=10) 30 minuti dopo la somministrazione di LPS. La pre-idratazione verrà eseguita mediante infusione di 1,5 L di glucosio al 2,5%/0,45% soluzione salina in 1 ora prima della somministrazione di LPS. Verrà iniettato LPS derivato da E coli O:113 (2 ng/kg iv., velocità di infusione 1 minuto).

Principali parametri/endpoint dello studio: il parametro principale dello studio è la concentrazione di citochine circolanti dopo LPS in assenza o presenza di C1INH. I parametri di studio secondari includono l'influenza di C1INH sul modello di ridistribuzione dei neutrofili e dei fenotipi dei neutrofili.