Undersøgelse af Plitidepsin i kombination med Sorafenib eller Gemcitabin hos patienter med avancerede solide tumorer eller lymfomer

Inklusionskriterier:

• Alder ≥ 18 år
• ECOG-ydeevnestatus (PS) på ≤ 1
• Forventet levetid ≥ 3 måneder
• Patienter med histologisk/cytologisk bekræftet diagnose af fremskredne solide tumorer eller lymfomer (eksklusive B-celle-afledt afstamning og/eller primær kutan og/eller leukæmisygdom), som er refraktære over for standardbehandling og med rimelig chance for at drage fordel af enhver af disse kombinationer ifølge investigator mening.
• Patienter, der indgår i ekspansionskohorten af ​​RD skal have: a) målbar sygdom i henhold til RECIST eller International Working Group Criteria (IWC) for lymfompatienter eller b) Evaluerbar sygdom ved serummarkører i tilfælde af prostata- og ovariecancer (ifølge til henholdsvis prostataspecifikke antigenarbejdsgruppeanbefalinger (PSAWGR) og gynækologisk cancer intergruppe (GCIG) specifikke kriterier
• Mindst 4 uger siden sidste kemoterapi (6 uger siden nitrosoureas og mitomycin C), immunterapi eller anden farmakologisk behandling og strålebehandling. I tilfælde af hormonfølsom kræft, der udvikler sig under hormonbehandling (dvs. bryst-, prostatacancer), skal hormonbehandling enten stoppes 4 uger før eller fortsættes under forsøget
• Tilstrækkelig knoglemarvs-, nyre-, lever- og metabolisk funktion (vurderet ≤ 7 dage før inklusion i undersøgelsen): a) Blodpladetal ≥100 x109/L (≥ 75 x 109/L for lymfompatienter), hæmoglobin ≥9,0 g/dL (≥ 8,0 g/dL for lymfompatienter) og absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5 x109/L (≥1,0 x109/L for lymfompatienter). b) Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT): ≤ 3,0 x den øvre normalgrænse (ULN), uafhængigt af tilstedeværelsen af ​​levermetastaser. c) AP ≤2,5 x ULN (≤5 x ULN i tilfælde af omfattende knoglemetastaser). d) Total bilirubin ≤1,5 ​​x ULN (medmindre det skyldes indirekte hyperbilirubinæmi kun for gemcitabin-kombinationsarmen). e) Beregnet CrCl: ≥ 40 mL/minut (ved hjælp af Crockroft og Gaults formel). f) CPK ≤ 2,5 x ULN. g) Albumin ≥2,5 g/dL. h) Troponin I ≤ULN
• Genopretning til grad ≤1 fra enhver AE afledt af tidligere behandling (eksklusive alopeci af enhver grad og perifer neuropati ≤ grad 2)
• LVEF ved ECHO eller MUGA over den nedre normalgrænse.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest før studiestart. Både kvinder og mænd skal acceptere at bruge en medicinsk acceptabel præventionsmetode i hele behandlingsperioden og i 3 måneder efter seponering af behandlingen. Acceptable præventionsmetoder omfatter fuldstændig afholdenhed, intrauterin enhed (IUD), oral prævention, subdermalt implantat og dobbeltbarriere
• Frivilligt underskrevet og dateret skriftligt informeret samtykke forud for enhver specifik undersøgelsesprocedure.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med nogen af ​​undersøgelsesmidlerne (i ekspansionskohorten på RD).

• Samtidige sygdomme/tilstande:

  • Anamnese eller tilstedeværelse af ustabil angina, myokardieinfarkt, hjerteklapsygdom eller kongestiv hjertesvigt.
  • Tidligere mediastinal strålebehandling.
  • Tidligere behandling med doxorubicin ved kumulative doser på over 450 mg/m2
  • Symptomatisk arytmi eller enhver arytmi, der kræver løbende behandling og/eller forlænget QT-QTc > til grad 1.
  • Aktiv ukontrolleret infektion.
  • Myopati eller enhver klinisk situation, der forårsager signifikant og vedvarende forhøjelse af CPK (>2,5 x ULN i to forskellige bestemmelser udført med en uges mellemrum).
  • Begrænsning af patientens mulighed for at overholde behandlings- eller opfølgningsprotokollen.
  • Enhver anden større sygdom, som efter investigators vurdering vil øge risikoen væsentligt forbundet med patientens deltagelse i denne undersøgelse.
  • Perifer neuropati >grad 2
• Symptomatiske, progressive eller krævende kortikosteroider dokumenterede hjernemetastaser eller leptomeningeal sygdom. Kontrollerede og stabile hjernemetastaser uden steroider er tilladt
• Mænd eller kvinder i den fødedygtige alder, som ikke bruger en effektiv præventionsmetode som tidligere beskrevet; kvinder, der er gravide eller ammer
• Patienter, der har fået strålebehandling i mere end 35 % af knoglemarven
• Anamnese med tidligere knoglemarvs- og/eller stamcelletransplantation. (Ikke for patienter behandlet på RD i ekspansionskohorten)
• Høje transfusionskrav (> 2 pakker med røde blodlegemer og/eller 1 blodpladetransfusion) i de 30 dage før optagelse i undersøgelsen
• Deltagelse i et andet klinisk forsøg eller samtidig behandling med et hvilket som helst afprøvningsprodukt i 30-dages perioden forud for optagelse i undersøgelsen.
• Kun til sorafenib-behandling: a) Overfølsomhed over for sorafenib eller enhver komponent i formuleringen. b) Behov for kronisk eksponering for antacida, H-2-antagonister eller protonpumpehæmmere. c) Aktuelt behov for antikoaguleringsbehandling (herunder lavdosis warfarin og LMWH-behandling ved fulde antikoagulantdoser).
• Unormal skjoldbruskkirtelfunktion [i henhold til normalt serum thyreoideastimulerende hormon (TSH) inden for 14 dage efter første dosis af undersøgelsesbehandlingen).
• Ukontrolleret arteriel hypertension (≥160/100) på trods af optimal medicinsk behandling.
• Child-Pugh grade C levercirrose af enhver årsag

• Kun til gemcitabinbehandling:

  • Overfølsomhed over for gemcitabin eller enhver komponent i formuleringen.
  • Forestående behov for palliativ strålebehandling for at lindre smertefulde metastaser.