Étude de la plitidepsine en association avec le sorafenib ou la gemcitabine chez des patients atteints de tumeurs solides avancées ou de lymphomes

Critère d'intégration:

• Âge ≥ 18 ans
• Statut de performance ECOG (PS) ≤ 1
• Espérance de vie ≥ 3 mois
• Patients présentant un diagnostic histologiquement/cytologiquement confirmé de tumeurs solides avancées ou de lymphomes (à l'exclusion de la lignée dérivée des lymphocytes B et/ou d'une maladie cutanée et/ou leucémique primitive) réfractaires au traitement standard et ayant une chance raisonnable de bénéficier de l'une de ces combinaisons selon les critères de l'investigateur avis.
• Les patients inclus dans la cohorte d'expansion du DR doivent avoir : a) une maladie mesurable selon RECIST, ou selon les critères du groupe de travail international (IWC) pour les patients atteints de lymphome ou b) une maladie évaluable par des marqueurs sériques dans le cas du cancer de la prostate et de l'ovaire (selon aux recommandations du groupe de travail sur les antigènes spécifiques de la prostate (PSAWGR) et aux critères spécifiques de l'intergroupe sur le cancer gynécologique (GCIG), respectivement
• Au moins 4 semaines depuis la dernière chimiothérapie (6 semaines depuis les nitrosourées et la mitomycine C), immunothérapie ou tout autre traitement pharmacologique et radiothérapie. Dans le cas d'un cancer hormono-sensible progressant pendant l'hormonothérapie (c.-à-d. cancer du sein, de la prostate), l'hormonothérapie doit être soit arrêtée 4 semaines avant, soit poursuivie pendant l'essai
• Fonction médullaire, rénale, hépatique et métabolique adéquate (évaluée ≤ 7 jours avant l'inclusion dans l'étude) : a) Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L (≥ 75 x 109/L pour les patients atteints de lymphome), hémoglobine ≥ 9,0 g/dL (≥ 8,0 g/dL pour les patients atteints de lymphome) et nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5 x109/L (≥1,0 x109/L pour les patients atteints de lymphome). b) Aspartate Aminotransférase (AST) et Alanine Aminotransférase (ALT) : ≤ 3,0 x la limite supérieure de la normale (LSN), indépendamment de la présence de métastases hépatiques. c) AP ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 x LSN en cas de métastases osseuses étendues). d) Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN (sauf si elle est due à une hyperbilirubinémie indirecte pour le bras de combinaison gemcitabine uniquement). e) ClCr calculée : ≥ 40 ml/minute (au moyen de la formule de Crockroft et Gault). f) CPK ≤ 2,5 x LSN. g) Albumine ≥2,5 g/dL. h) Troponine I ≤ LSN
• Récupération à un grade ≤ 1 de tout EI dérivé d'un traitement antérieur (à l'exclusion de l'alopécie de tout grade et de la neuropathie périphérique ≤ grade 2)
• FEVG par ECHO ou MUGA au-dessus de la limite inférieure normale.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif avant l'entrée dans l'étude. Les femmes et les hommes doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception médicalement acceptable pendant toute la durée du traitement et pendant 3 mois après l'arrêt du traitement. Les méthodes de contraception acceptables comprennent l'abstinence complète, le dispositif intra-utérin (DIU), le contraceptif oral, l'implant sous-cutané et la double barrière
• Consentement éclairé écrit volontairement signé et daté avant toute procédure d'étude spécifique.

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur avec l'un des médicaments à l'étude (dans la cohorte d'expansion au DR).

• Maladies/affections concomitantes :

  • Antécédents ou présence d'angor instable, d'infarctus du myocarde, de cardiopathie valvulaire ou d'insuffisance cardiaque congestive.
  • Radiothérapie médiastinale antérieure.
  • Traitement antérieur par la doxorubicine à des doses cumulées supérieures à 450 mg/m2
  • Arythmie symptomatique ou toute arythmie nécessitant un traitement continu, et/ou QT-QTc prolongé > à grade 1.
  • Infection active incontrôlée.
  • Myopathie ou toute situation clinique qui provoque une élévation significative et persistante des CPK (> 2,5 x LSN dans deux déterminations différentes effectuées à une semaine d'intervalle).
  • Limitation de la capacité du patient à se conformer au protocole de traitement ou de suivi.
  • Toute autre maladie majeure qui, de l'avis de l'investigateur, augmentera considérablement le risque associé à la participation du patient à cette étude.
  • Neuropathie périphérique > grade 2
• Symptomatique, évolutive ou nécessitant des corticostéroïdes, métastases cérébrales documentées ou maladie leptoméningée. Les métastases cérébrales contrôlées et stables sans stéroïdes sont autorisées
• Hommes ou femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas une méthode de contraception efficace comme décrit précédemment ; les femmes enceintes ou qui allaitent
• Patients ayant subi une radiothérapie dans plus de 35 % de la moelle osseuse
• Antécédents de greffe de moelle osseuse et/ou de cellules souches. (Pas pour les patients traités au RD dans la cohorte d'expansion)
• Besoins transfusionnels élevés (> 2 paquets de globules rouges et/ou 1 transfusion de plaquettes) dans les 30 jours précédant l'inclusion dans l'étude
• Participation à un autre essai clinique ou traitement concomitant avec tout produit expérimental dans la période de 30 jours précédant l'inclusion dans l'étude.
• Pour le traitement au sorafénib uniquement : a) Hypersensibilité au sorafénib ou à l'un des composants de la formulation. b) Nécessité d'une exposition chronique à des antiacides, des antagonistes H-2 ou des inhibiteurs de la pompe à protons. c) Besoin actuel de traitement anticoagulant (y compris warfarine à faible dose et traitement HBPM à doses complètes d'anticoagulant).
• Fonction thyroïdienne anormale [conformément à la thyréostimuline (TSH) sérique normale dans les 14 jours suivant la première dose du traitement à l'étude).
• Hypertension artérielle non contrôlée (≥160/100) malgré un traitement médical optimal.
• Cirrhose hépatique de grade C de Child-Pugh, quelle qu'en soit la cause

• Pour le traitement à la gemcitabine uniquement :

  • Hypersensibilité à la gemcitabine ou à tout composant de la formulation.
  • Besoin imminent de radiothérapie palliative pour améliorer les métastases douloureuses.