Studio della Plitidepsina in combinazione con Sorafenib o Gemcitabina in pazienti con tumori solidi avanzati o linfomi

Criterio di inclusione:

• Età ≥ 18 anni
• Performance status ECOG (PS) di ≤ 1
• Aspettativa di vita ≥ 3 mesi
• Pazienti con diagnosi confermata istologicamente/citologicamente di tumori solidi avanzati o linfomi (esclusi lineage derivato da cellule B e/o malattia primaria cutanea e/o leucemica) refrattari alla terapia standard e con ragionevole possibilità di beneficiare di una qualsiasi di queste combinazioni secondo il parere dello sperimentatore opinione.
• I pazienti inseriti nella coorte di espansione della RD devono avere: a) malattia misurabile secondo RECIST, o secondo International Working Group Criteria (IWC) per i pazienti con linfoma o b) malattia valutabile mediante marcatori sierici nel caso di carcinoma prostatico e ovarico (secondo rispettivamente alle raccomandazioni del gruppo di lavoro sull'antigene specifico della prostata (PSAWGR) e ai criteri specifici dell'intergruppo per il cancro ginecologico (GCIG)
• Almeno 4 settimane dall'ultima chemioterapia (6 settimane dall'assunzione di nitrosouree e mitomicina C), immunoterapia o qualsiasi altro trattamento farmacologico e radioterapia. In caso di cancro sensibile agli ormoni che progredisce durante la terapia ormonale (ad es. Cancro al seno, alla prostata), la terapia ormonale deve essere interrotta 4 settimane prima o continuata durante lo studio
• Adeguata funzionalità midollare, renale, epatica e metabolica (valutata ≤ 7 giorni prima dell'inclusione nello studio): a) Conta piastrinica ≥100 x109/L (≥ 75 x 109/L per i pazienti con linfoma), emoglobina ≥9,0 g/dL (≥ 8,0 g/dL per i pazienti con linfoma) e conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 x109/L (≥1,0 x109/L per i pazienti con linfoma). b) Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT): ≤ 3,0 x il limite superiore della norma (ULN), indipendentemente dalla presenza di metastasi epatiche. c) AP ≤2,5 x ULN (≤5 x ULN in caso di metastasi ossee estese). d) Bilirubina totale ≤1,5 ​​x ULN (a meno che non sia dovuto a iperbilirubinemia indiretta solo per il braccio di combinazione gemcitabina). e) CrCl calcolata: ≥ 40 mL/minuto (mediante la formula di Crockroft e Gault). f) CPK ≤ 2,5 x ULN. g) Albumina ≥2,5 g/dL. h) Troponina I ≤ULN
• Recupero al grado ≤1 da qualsiasi evento avverso derivato dal trattamento precedente (esclusa l'alopecia di qualsiasi grado e la neuropatia periferica ≤ grado 2)
• LVEF da ECHO o MUGA al di sopra del limite normale inferiore.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo prima dell'ingresso nello studio. Sia le donne che gli uomini devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile dal punto di vista medico per tutto il periodo di trattamento e per 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento. I metodi contraccettivi accettabili includono l'astinenza completa, il dispositivo intrauterino (IUD), il contraccettivo orale, l'impianto sottocutaneo e la doppia barriera
• Consenso informato scritto volontariamente firmato e datato prima di qualsiasi specifica procedura di studio.

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento con uno qualsiasi dei farmaci in studio (nella coorte di espansione presso il RD).

• Malattie/condizioni concomitanti:

  • Anamnesi o presenza di angina instabile, infarto del miocardio, cardiopatia valvolare o insufficienza cardiaca congestizia.
  • Precedente radioterapia mediastinica.
  • Precedente trattamento con doxorubicina a dosi cumulative superiori a 450 mg/m2
  • Aritmia sintomatica o qualsiasi aritmia che richieda un trattamento continuo e/o QT-QTc prolungato > al grado 1.
  • Infezione attiva incontrollata.
  • Miopatia o qualsiasi situazione clinica che causi un aumento significativo e persistente di CPK (> 2,5 x ULN in due diverse determinazioni eseguite a distanza di una settimana).
  • Limitazione della capacità del paziente di rispettare il protocollo di trattamento o di follow-up.
  • Qualsiasi altra grave malattia che, a giudizio dello sperimentatore, aumenterà sostanzialmente il rischio associato alla partecipazione del paziente a questo studio.
  • Neuropatia periferica > grado 2
• Metastasi cerebrali documentate sintomatiche, progressive o che richiedono corticosteroidi o malattia leptomeningea. Sono consentite metastasi cerebrali controllate e stabili senza steroidi
• Uomini o donne in età fertile che non utilizzano un metodo contraccettivo efficace come descritto in precedenza; donne in gravidanza o che allattano
• Pazienti sottoposti a radioterapia in più del 35% del midollo osseo
• Storia di precedente trapianto di midollo osseo e/o di cellule staminali. (Non per i pazienti trattati in RD nella coorte di espansione)
• Elevato fabbisogno trasfusionale (> 2 confezioni di globuli rossi e/o 1 trasfusione di piastrine) nei 30 giorni precedenti l'inclusione nello studio
• Partecipazione a un altro studio clinico o trattamento concomitante con qualsiasi prodotto sperimentale nel periodo di 30 giorni prima dell'inclusione nello studio.
• Solo per il trattamento con sorafenib: a) Ipersensibilità a sorafenib oa qualsiasi componente della formulazione. b) Necessità di esposizione cronica ad antiacidi, H-2 antagonisti o inibitori di pompa protonica. c) Necessità attuale di trattamento anticoagulante (incluso warfarin a basso dosaggio e trattamento con LMWH a dosi complete di anticoagulanti).
• Funzionalità tiroidea anomala [come da ormone stimolante la tiroide (TSH) sierico normale entro 14 giorni dalla prima dose del trattamento in studio).
• Ipertensione arteriosa incontrollata (≥160/100) nonostante terapia medica ottimale.
• Cirrosi epatica di grado C Child-Pugh di qualsiasi causa

• Solo per il trattamento con gemcitabina:

  • Ipersensibilità alla gemcitabina o a qualsiasi componente della formulazione.
  • Imminente necessità di radioterapia palliativa per migliorare le metastasi dolorose.