Studie Plitidepsinu v kombinaci se sorafenibem nebo gemcitabinem u pacientů s pokročilými solidními nádory nebo lymfomy

Kritéria pro zařazení:

• Věk ≥ 18 let
• Stav výkonu ECOG (PS) ≤ 1
• Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce
• Pacienti s histologicky/cytologicky potvrzenou diagnózou pokročilých solidních nádorů nebo lymfomů (kromě linie odvozené z B-buněk a/nebo primárního kožního a/nebo leukemického onemocnění) refrakterní na standardní terapii a s rozumnou šancí na prospěch z kterékoli z těchto kombinací podle zkoušejícího názor.
• Pacienti zařazení do expanzní kohorty RD musí mít: a) měřitelné onemocnění podle RECIST nebo podle kritérií Mezinárodní pracovní skupiny (IWC) pro pacienty s lymfomem nebo b) onemocnění hodnotitelné podle sérových markerů v případě rakoviny prostaty a vaječníků (podle podle doporučení pracovní skupiny pro prostatický specifický antigen (PSAWGR) a specifických kritérií meziskupiny pro gynekologický karcinom (GCIG), resp.
• Nejméně 4 týdny od poslední chemoterapie (6 týdnů od nitrosomočoviny a mitomycinu C), imunoterapie nebo jakékoli jiné farmakologické léčby a radioterapie. V případě rakoviny citlivé na hormony progredující během hormonální terapie (tj. rakovina prsu, prostaty) musí být hormonální terapie buď ukončena 4 týdny před zkouškou, nebo v ní musí pokračovat během studie
• Přiměřená funkce kostní dřeně, ledvin, jater a metabolismu (hodnoceno ≤ 7 dní před zařazením do studie): a) Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l (≥ 75 x 109/l u pacientů s lymfomem), hemoglobin ≥ 9,0 g/dl (≥ 8,0 g/dl pro pacienty s lymfomem) a absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 x109/l (≥1,0 x109/l pro pacienty s lymfomem). b) Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT): ≤ 3,0 x horní hranice normy (ULN), nezávisle na přítomnosti jaterních metastáz. c) AP ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN v případě rozsáhlých kostních metastáz). d) Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (pokud není způsobena nepřímou hyperbilirubinémií pouze v rameni s kombinací gemcitabinu). e) Vypočtený CrCl: ≥ 40 ml/min (pomocí Crockroftova a Gaultova vzorce). f) CPK ≤ 2,5 x ULN. g) Albumin ≥2,5 g/dl. h) Troponin I ≤ULN
• Zotavení do stupně ≤ 1 z jakéhokoli AE odvozeného z předchozí léčby (s výjimkou alopecie jakéhokoli stupně a periferní neuropatie ≤ stupně 2)
• LVEF podle ECHO nebo MUGA nad dolní normální hranicí.
• Ženy ve fertilním věku musí mít před vstupem do studie negativní těhotenský test v séru. Ženy i muži musí souhlasit s používáním lékařsky přijatelné metody antikoncepce po celou dobu léčby a po dobu 3 měsíců po ukončení léčby. Mezi přijatelné metody antikoncepce patří úplná abstinence, nitroděložní tělísko (IUD), perorální antikoncepce, subdermální implantát a dvojitá bariéra
• Dobrovolně podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas před jakýmkoli specifickým postupem studie.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba kterýmkoli ze studovaných léků (v expanzní kohortě na RD).

• Doprovodná onemocnění/stavy:

  • Anamnéza nebo přítomnost nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu, chlopňového onemocnění srdce nebo městnavého srdečního selhání.
  • Předchozí radioterapie mediastina.
  • Předchozí léčba doxorubicinem v kumulativních dávkách přesahujících 450 mg/m2
  • Symptomatická arytmie nebo jakákoli arytmie vyžadující pokračující léčbu a/nebo prodloužené QT-QTc > na stupeň 1.
  • Aktivní nekontrolovaná infekce.
  • Myopatie nebo jakákoli klinická situace, která způsobuje významné a trvalé zvýšení CPK (>2,5 x ULN ve dvou různých stanoveních provedených s týdenním odstupem).
  • Omezení schopnosti pacienta dodržovat léčebný nebo kontrolní protokol.
  • Jakékoli jiné závažné onemocnění, které podle úsudku zkoušejícího podstatně zvýší riziko spojené s účastí pacienta v této studii.
  • Periferní neuropatie > stupeň 2
• Symptomatické, progresivní nebo vyžadující kortikosteroidy dokumentované mozkové metastázy nebo leptomeningeální onemocnění. Kontrolované a stabilní mozkové metastázy bez steroidů jsou povoleny
• Muži nebo ženy ve fertilním věku, kteří nepoužívají účinnou metodu antikoncepce, jak bylo popsáno výše; ženy, které jsou těhotné nebo kojící
• Pacienti, kteří podstoupili radiační terapii ve více než 35 % kostní dřeně
• Historie předchozí transplantace kostní dřeně a/nebo kmenových buněk. (Ne pro pacienty léčené při RD v expanzní kohortě)
• Vysoké požadavky na transfuzi (> 2 balení červených krvinek a/nebo 1 transfuze krevních destiček) během 30 dnů před zařazením do studie
• Účast v jiné klinické studii nebo současná léčba jakýmkoli hodnoceným přípravkem v období 30 dnů před zařazením do studie.
• Pouze pro léčbu sorafenibem: a) Hypersenzitivita na sorafenib nebo jakoukoli složku přípravku. b) Potřeba chronické expozice antacidům, antagonistům H-2 nebo inhibitorům protonové pumpy. c) Současná potřeba antikoagulační léčby (včetně nízké dávky warfarinu a léčby LMWH v plných antikoagulačních dávkách).
• Abnormální funkce štítné žlázy [jako normální sérový hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) během 14 dnů od první dávky studijní léčby).
• Nekontrolovaná arteriální hypertenze (≥160/100) navzdory optimální lékařské terapii.
• Child-Pugh stupeň C jaterní cirhóza jakékoli příčiny

• Pouze pro léčbu gemcitabinem:

  • Hypersenzitivita na gemcitabin nebo kteroukoli složku přípravku.
  • Blížící se potřeba paliativní radioterapie ke zmírnění bolestivých metastáz.