Studie von Plitidepsin in Kombination mit Sorafenib oder Gemcitabin bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren oder Lymphomen

Einschlusskriterien:

• Alter ≥ 18 Jahre
• ECOG-Leistungsstatus (PS) von ≤ 1
• Lebenserwartung ≥ 3 Monate
• Patienten mit histologisch/zytologisch bestätigter Diagnose von fortgeschrittenen soliden Tumoren oder Lymphomen (mit Ausnahme von B-Zell-abgeleiteter Abstammung und/oder primärer Haut- und/oder Leukämieerkrankung), die gegenüber der Standardtherapie refraktär sind und mit einer angemessenen Chance, gemäß den Angaben des Prüfarztes von einer dieser Kombinationen zu profitieren Meinung.
• Patienten, die in die Erweiterungskohorte des RD aufgenommen werden, müssen a) eine messbare Erkrankung gemäß RECIST oder gemäß International Working Group Criteria (IWC) für Lymphompatienten haben oder b) eine durch Serummarker auswertbare Erkrankung im Fall von Prostata- und Eierstockkrebs (gemäß entsprechend den Empfehlungen der Prostata-spezifischen Antigen-Arbeitsgruppe (PSAWGR) bzw. den spezifischen Kriterien der Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG).
• Mindestens 4 Wochen seit der letzten Chemotherapie (6 Wochen seit Nitrosoharnstoffen und Mitomycin C), Immuntherapie oder einer anderen pharmakologischen Behandlung und Strahlentherapie. Im Falle eines hormonsensitiven Krebses, der während einer Hormontherapie fortschreitet (z. B. Brust-, Prostatakrebs), muss die Hormontherapie entweder 4 Wochen vor der Behandlung abgebrochen oder während der Studie fortgesetzt werden
• Angemessene Knochenmark-, Nieren-, Leber- und Stoffwechselfunktion (beurteilt ≤ 7 Tage vor Aufnahme in die Studie): a) Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l (≥ 75 x 109/l für Lymphompatienten), Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl (≥ 8,0 g/dl für Lymphompatienten) und absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (≥ 1,0 x 109/l für Lymphompatienten). b) Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT): ≤ 3,0 x die obere Normgrenze (ULN), unabhängig vom Vorhandensein von Lebermetastasen. c) AP ≤2,5 x ULN (≤5 x ULN bei ausgedehnten Knochenmetastasen). d) Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (außer aufgrund indirekter Hyperbilirubinämie nur für den Gemcitabin-Kombinationsarm). e) Berechnete CrCl: ≥ 40 mL/Minute (mittels Formel von Crockroft und Gault). f) CPK ≤ 2,5 x ULN. g) Albumin ≥2,5 g/dl. h) Troponin I ≤ ULN
• Erholung auf Grad ≤ 1 von allen UE, die aus einer vorherigen Behandlung stammen (ausgenommen Alopezie jeden Grades und periphere Neuropathie ≤ Grad 2)
• LVEF nach ECHO oder MUGA über der unteren Normgrenze.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Studieneintritt einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Sowohl Frauen als auch Männer müssen zustimmen, während der gesamten Behandlungsdauer und für 3 Monate nach Beendigung der Behandlung eine medizinisch akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden. Zu den akzeptablen Verhütungsmethoden gehören vollständige Abstinenz, Intrauterinpessar (IUP), orale Kontrazeptiva, subdermale Implantate und doppelte Barriere
• Freiwillige unterzeichnete und datierte schriftliche Einverständniserklärung vor einem bestimmten Studienverfahren.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Behandlung mit einem der Studienmedikamente (in der Expansionskohorte am RD).

• Begleiterkrankungen/-beschwerden:

  • Vorgeschichte oder Vorhandensein von instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt, Herzklappenerkrankung oder dekompensierter Herzinsuffizienz.
  • Frühere mediastinale Strahlentherapie.
  • Frühere Behandlung mit Doxorubicin mit kumulativen Dosen von mehr als 450 mg/m2
  • Symptomatische Arrhythmie oder jegliche Arrhythmie, die eine fortlaufende Behandlung erfordert, und/oder Verlängerung von QT-QTc > bis Grad 1.
  • Aktive unkontrollierte Infektion.
  • Myopathie oder jede klinische Situation, die eine signifikante und anhaltende Erhöhung der CPK verursacht (> 2,5 x ULN in zwei verschiedenen Bestimmungen, die im Abstand von einer Woche durchgeführt wurden).
  • Einschränkung der Fähigkeit des Patienten, das Behandlungs- oder Nachsorgeprotokoll einzuhalten.
  • Jede andere schwere Krankheit, die nach Einschätzung des Prüfarztes das mit der Teilnahme des Patienten an dieser Studie verbundene Risiko wesentlich erhöht.
  • Periphere Neuropathie >Grad 2
• Symptomatische, fortschreitende oder kortikosteroidpflichtige dokumentierte Hirnmetastasen oder leptomeningeale Erkrankungen. Kontrollierte und stabile Hirnmetastasen ohne Steroide sind erlaubt
• Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Verhütungsmethode wie oben beschrieben anwenden; Frauen, die schwanger sind oder stillen
• Patienten, bei denen mehr als 35 % des Knochenmarks einer Strahlentherapie unterzogen wurden
• Vorgeschichte einer früheren Knochenmark- und/oder Stammzelltransplantation. (Nicht für bei RD behandelte Patienten in der Expansionskohorte)
• Hoher Transfusionsbedarf (> 2 Packungen Erythrozyten und/oder 1 Thrombozytentransfusion) in den 30 Tagen vor Aufnahme in die Studie
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie oder gleichzeitige Behandlung mit einem Prüfprodukt in den 30 Tagen vor Aufnahme in die Studie.
• Nur zur Behandlung mit Sorafenib: a) Überempfindlichkeit gegen Sorafenib oder einen Bestandteil der Formulierung. b) Notwendigkeit einer chronischen Exposition gegenüber Antazida, H-2-Antagonisten oder Protonenpumpenhemmern. c) Aktueller Bedarf an Antikoagulationsbehandlung (einschließlich niedrig dosierter Warfarin- und LMWH-Behandlung mit vollen Antikoagulans-Dosen).
• Abnorme Schilddrüsenfunktion [gemäß normalem Thyreoidea-stimulierendem Hormon (TSH) im Serum innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung).
• Unkontrollierte arterielle Hypertonie (≥160/100) trotz optimaler medikamentöser Therapie.
• Child-Pugh Grad C Leberzirrhose jeglicher Ursache

• Nur zur Behandlung mit Gemcitabin:

  • Überempfindlichkeit gegen Gemcitabin oder einen Bestandteil der Formulierung.
  • Drohende Notwendigkeit einer palliativen Strahlentherapie zur Linderung schmerzhafter Metastasen.