Autologe T-celler genetisk modificeret ved CCR5-genet af Zinc Finger Nucleases SB-728 for HIV (Zinc-Finger)
Et fase I-studie af autologe T-celler genetisk modificeret ved CCR5-genet af zinkfingernukleaser SB-728 hos HIV-inficerede patienter
Denne forskningsundersøgelse udføres for at undersøge en ny måde at muligvis behandle hiv på. Dette middel kaldes en "Zink Finger Nuclease" eller ZFN for kort. ZFN'er er proteiner, der kan slette et andet protein ved navn CCR5. Dette CCR5-protein er nødvendigt for at visse almindelige typer af HIV (CCR5-tropisk) kan trænge ind i og inficere T-celler. T-celler er en af de hvide blodlegemer, som kroppen bruger til at bekæmpe HIV. De vigtigste T-celler er dem, der kaldes "CD4 T-celler."
Nogle mennesker er født uden CCR5 på deres T-celler. Disse mennesker forbliver raske og er resistente over for infektion med HIV. Andre mennesker har et lavt antal CCR5 på deres T-celler, og deres HIV-sygdom er mindre alvorlig og er langsommere til at forårsage sygdom (AIDS).
For at slette CCR5-proteinet på T-cellerne, vil denne undersøgelse isolere et stort antal T-celler fra forsøgspersoner og derefter levere ZFN'erne ved hjælp af en leveringsvehikel kaldet en viral vektor. Den virale vektor, der anvendes i denne undersøgelse, kaldes en adenoviral vektor. Vektoren tilføjes til cellerne i begyndelsen af fremstillingsprocessen, og ZFN'erne slår CCR5-proteinet ud. På det tidspunkt, hvor T-celler returneres til forsøgspersoner, er der minimalt med adenovirus eller ZFN til stede. Fjernelsen af CCR5-proteinet på de T-celler, som individer modtager, er imidlertid permanent.
Formålet med denne forskningsundersøgelse er at finde ud af, om "zinkfinger" modificerede T-celler er
- sikkert at give til mennesker og
- finde ud af, hvordan "zinkfinger" modificeret T-celle påvirker HIV
Dette er en eksperimentel undersøgelse. Laboratorieundersøgelser har vist, at når CD4 T-celler modificeres med "zinkfingre", forhindres HIV i at dræbe CD4 T-cellerne. På grundlag af disse laboratorieresultater er der potentiale for, at "zinkfingre" kan virke hos mennesker inficeret med HIV og forbedre deres immunsystem ved at lade deres CD4 T-celler overleve længere (HIV dræber normalt T-celler, det inficerer).
Alle forsøgspersoner, der modtager ZFN-modificerede CD4+T-celler, vil tilmelde sig en langtidsopfølgningsundersøgelse for at overvåge forsøgspersoner. Forsøgspersoner vil blive fulgt hver 3. måned i fire år. Hvis de ZFN-modificerede CD4+T-celler ikke længere findes i blodet efter fire år, vil forsøgspersonerne blive kontaktet årligt i de næste 6 år. Hvis de ZFN-modificerede CD4+T-celler findes i blodet i år fire, så vil forsøgspersonerne fortsat ses en gang om året, indtil de ZFN-modificerede CD4+T-celler ikke længere findes i blodet i maksimalt 10 år.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Kohorte 1 - Patienter, der har svigtet yderligere to HAART-regimer (6 forsøgspersoner)
Kohorte 2 - Patienter, der klarer sig godt på en stabil antiretroviral medicin (6 forsøgspersoner)
Kohorte 3 - Patienter, der har en upåviselig viral belastning på HAART, som har udvist suboptimale CD4+ T-celleforstærkninger under langvarig antiretroviral behandling. Denne gruppe vil ikke deltage i den strukturerede behandlingsafbrydelse. (6 fag)
- Berettigelse: Fysisk eksamen, medicinsk historie, blodprøver til kliniske laboratorier og forskning.
- 1. procedure til at indsamle T-celler (kaldet aferese)
- 2. procedure til at indsamle T-celler (kaldet aferese forekommer ~3 uger efter 1. aferese) og rektal biopsi
- Klinikbesøg: Fysisk undersøgelse, blodprøvetagning til kliniske laboratorier og forskning (~1 til 2 uger efter 2. aferese)
Infusion af ZFN-modificerede T-celler (~2 uger efter klinikbesøg)
Kun kohorte 1 og kohorte 3:
- Opfølgning klinikbesøg 48, 72 timer; 1,2,3,6 uger; 2,3,6, 9 måneder efter ZFN-infusion.
Kun kohorte 2:
6. Stop antiretroviral medicin 4 uger efter ZFN-modificeret T-celle-infusion.
7. Opfølgende klinikbesøg 6, 8, 10, 12, 16 uger efter ZFN-modificeret T-celle-infusion.
8. Genstart antiretroviral medicin 20 uger efter ZFN-modificeret T-celle-infusion.
9. Opfølgende klinikbesøg: månedlige besøg, indtil der ikke er fundet HIV i blodet.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
New York
-
Bronx, New York, Forenede Stater, 10461
- Jacobi Medical Cener
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Forenede Stater, 19104
- University of Pennsylvania
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
Kun kohorte 1:
- Patienter, som har været i yderligere to HAART-kure og har svigtet på grund af resistens eller tolerance (ingen ændringer i behandlingen inden for 4 uger efter undersøgelsens start), og som ikke har nogen brugbare behandlingsmuligheder, der sandsynligvis vil resultere i fuldstændig viral suppression.
- CD4+ T-celletal på ≥200 celler/mm3
- HIV-1 RNA ≥ 2000 kopier/ml opnået inden for 60 dage før studiestart udført med et ultrafølsomt HIV-1 PCR-assay.
- To HIV-1 RNA niveauer
- Igangværende behandling med hiv-indgangshæmmere såsom enfurvitid eller maraviroc er udelukket
Kun kohorte 2:
- På en stabil antiretroviral medicin (ingen ændringer i behandlingen inden for 4 uger efter undersøgelsens start) og være villig til at fortsætte på nuværende antiretroviral behandling i hele undersøgelsens varighed, indtil den gennemgår struktureret behandlingsafbrydelse.
- CD4+ T-celleantal på ≥450 celler/mm3 ved screening; og et dokumenteret CD4-nadir på ikke lavere end 300 celler/mm.
- HIV-1-RNA, der ikke kan påvises ved ultrasensitiv HIV-PCR-assay, opnået inden for 60 dage før studiestart udført med et ultrasensitivt HIV-1 PCR-assay.
Kun kohorte 3:
- På en stabil antiretroviral medicin (ingen ændringer i behandlingen inden for 4 uger efter undersøgelsens start) og være villig til at fortsætte på nuværende antiretroviral behandling i hele undersøgelsens varighed.
- CD4+ T-celleantal, der vedvarende er 200 celler/mm3 ved skærm
- Forsøgspersonerne skal have modtaget mindst 2 sammenhængende års behandling og have haft upåviselig viral belastning ved ultrasensitiv analyse siden 6 måneders behandling. Forsøgspersoner, der har haft et enkelt viral load blip på et hvilket som helst tidspunkt i denne tid, eller som oplever intermitterende isolerede episoder af påviselig lav-niveau viræmi (påviselig, men
- Forsøgspersoner, der i øjeblikket tager maraviroc eller har modtaget maraviroc inden for 6 måneder efter studiestart, er udelukket.
Inkludering for kohorte 1, kohorte 2, kohorte 3:
- HIV-1-infektion, som dokumenteret ved ELISA og bekræftet med Western blot på et hvilket som helst tidspunkt før studiestart. HIV-1 kultur, HIV-1 antigen, plasma HIV-1 RNA eller en anden antistoftest ved en anden metode end ELISA er acceptabel som en alternativ bekræftende test.
- Tilstrækkelig venøs adgang og ingen andre kontraindikationer for leukaferese.
- Laboratorieværdier opnået på skærmen. Hæmoglobin: ≥ 10,0 (mænd); ≥ 9,5 (hun) g/dL Absolut neutrofiltal (ANC): ≥ 1000/mm3 Blodpladeantal: ≥ 100.000/mm3 Serumkreatinin: ≤ 1,5 mg/dL (133 µ mol/L) Aspartat-aminoalanase-transferase (AL-transferase-transferase-T). ): ≤ 2,5 gange den øvre normalgrænse (ULN).
- Forsøgspersoner skal være villige til at overholde undersøgelsesmanderede evalueringer; herunder ikke at ændre deres antiretrovirale kur (medmindre det er medicinsk indiceret) i 2 måneder i trin 2 (kohorte 1) eller indtil de gennemgår struktureret behandlingsafbrydelse (kohorte 2).
- Karnofsky Performance Score på 70 eller højere
Ekskluderingskriterier:
- Akut eller kronisk hepatitis B eller hepatitis C infektion
- Nuværende eller tidligere AIDS-diagnose (kun kohorte 1 og 2)
- Anamnese med kræft eller malignitet (basalcelle- eller pladecellekarcinom i huden tilladt)
- Anamnese eller problemer med ukontrolleret hjertesygdom, blødning eller hæmodynamisk ustabilitet.
- Er tidligere blevet behandlet med enhver HIV-eksperimentel vaccine inden for 6 måneder før screening eller en hvilken som helst tidligere genterapi ved brug af en integrerende vektor.
- Brug af følgende medicin inden for de sidste 30 dage: kroniske kortikosteroider, hydroxyurinstof eller immunmodulerende midler (f.eks. interleukin-2, interferon-alfa eller gamma, granulocytkolonistimulerende faktorer osv.)
- Ammende, gravid eller uvillig til at bruge acceptable præventionsmetoder.
- Brug af aspirin, dyprydamol, warfarin eller enhver anden medicin, der sandsynligvis vil påvirke blodpladefunktionen eller andre aspekter af blodkoagulation i løbet af 2-ugers perioden forud for leukaferese.
- Aktivt stof- eller alkoholbrug eller afhængighed, der efter investigatorens mening ville forstyrre overholdelse af studiekrav
- Alvorlig sygdom, der kræver systemisk behandling og/eller indlæggelse inden for 30 dage før studiestart.
- Modtagelse af en vaccination inden for 30 dage før studiestart.
- Har en allergi eller overfølsomhed over for undersøgelse af hjælpestoffer (humant serumalbumin, DMSO og Dextran 40).
- Tager i øjeblikket medicin kaldet HIV-indgangshæmmere såsom enfuvirtid eller maraviroc
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomiseret
- Interventionel model: Parallel tildeling
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Kohorte 1
Patienter, der har svigtet yderligere to HAART-kure
|
En enkelt infusion af 5-10 milliarder ZFN-modificerede CD4+ T-celler
|
|
Eksperimentel: Kohorte 2
Patienter, der klarer sig godt på en stabil antiretroviral medicin
|
En enkelt infusion af 5-10 milliarder ZFN-modificerede CD4+ T-celler
Stop med at tage HAART-medicin i op til 12 uger (4 uger efter infusion til 16 uger efter infusion)
|
|
Eksperimentel: Kohorte 3
Patienter, som har en upåviselig viral belastning på HAART, som har udvist suboptimale CD4+ T-celleforøgelser under langvarig antiretroviral behandling.
Denne gruppe vil ikke deltage i den strukturerede behandlingsafbrydelse.
|
En enkelt infusion af 5-10 milliarder ZFN-modificerede CD4+ T-celler
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
Sikkerhed - Behandlingsrelaterede bivirkninger
Tidsramme: Kohorte 1, kohorte 3 cirka 1 år fra screening. Kohorte 2 cirka 40 uger fra screening
|
Kohorte 1, kohorte 3 cirka 1 år fra screening. Kohorte 2 cirka 40 uger fra screening
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
Sammenlign procentdelen af CD4+ og CD8+ T-celler, der udskiller cytokiner som respons på stimulering af HIV-specifikke antigener efter infusion af αCCR5 ZFN-modificerede autologe T-celler
Tidsramme: 8 uger efter infusion af αCCR5 ZFN-modificerede autologe T-celler
|
8 uger efter infusion af αCCR5 ZFN-modificerede autologe T-celler
|
|
Sammenlign CD4+ og CD8+ T-cellernes respons efter stimulering med HIV-specifikke antigener, ved baseline og 8 uger efter infusionen af CCR5 ZFN-modificerede autologe T-celler.
Tidsramme: 8 uger efter infusion af CCR5 ZFN-modificerede autologe T-celler
|
8 uger efter infusion af CCR5 ZFN-modificerede autologe T-celler
|
|
At evaluere ændringen mellem baseline CD4+ T-celletælling og gennemsnittet af to på hinanden følgende CD4+ T-celle tællingsværdier efter dosering og lige før påbegyndelse af et nyt lægemiddelregime eller i uge 8 og 12, alt efter hvad der kommer først.
Tidsramme: uge 8 eller 12
|
uge 8 eller 12
|
|
Kohorte 1: At evaluere ændringen mellem baseline log10 HIV-1 RNA niveau og gennemsnittet af to på hinanden følgende viral load målinger af log10 HIV-1 RNA niveauer efter dosering.
Tidsramme: uge 8 og 12
|
uge 8 og 12
|
|
Kohorte 2: For at evaluere tiden til gendannelse til >500 kopier/ml viral load og viralt setpunkt efter STI som defineret ved gennemsnittet af uge 12 og 16 aflæsninger (uge 8 og 12 efter STI).
Tidsramme: Uge 8 og uge 12
|
Uge 8 og uge 12
|
|
At undersøge persistensen af CCR5 ZFN-modificerede autologe T-celler i perifert blod og tarmslimhinder.
Tidsramme: Kohorte 1,3: Uge 6 og Måned 9. Kohorte 2: Dag 21, Uge 16
|
Kohorte 1,3: Uge 6 og Måned 9. Kohorte 2: Dag 21, Uge 16
|
|
Til at overvåge for viral drift fra CCR5 til CXCR4 trofisk virus efter behandling ved hjælp af Monogram Trofile assay og ændring i genotypisk viral resistensprofil ved hjælp af Monogram GenSeq assay.
Tidsramme: Kun årgang 2: Uge 16
|
Kun årgang 2: Uge 16
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Samarbejdspartnere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: David Stein, MD, Jacobi Medical Center
Publikationer og nyttige links
Hjælpsomme links
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Skøn)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- 806383
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .