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Autologe T-Zellen, genetisch modifiziert am CCR5-Gen durch Zink-Finger-Nukleasen SB-728 für HIV (Zinc-Finger)

6. Februar 2019 aktualisiert von: University of Pennsylvania

Eine Phase-I-Studie zu autologen T-Zellen, die am CCR5-Gen durch Zinkfinger-Nukleasen SB-728 bei HIV-infizierten Patienten genetisch modifiziert wurden

Diese Forschungsstudie wird durchgeführt, um einen neuen Weg zur möglichen Behandlung von HIV zu untersuchen. Dieser Wirkstoff wird als „Zinc Finger Nuclease“ oder kurz ZFN bezeichnet. ZFNs sind Proteine, die ein anderes Protein namens CCR5 löschen können. Dieses CCR5-Protein wird von bestimmten häufig vorkommenden HIV-Typen (CCR5 tropic) benötigt, um in T-Zellen einzudringen und diese zu infizieren. T-Zellen sind eine der weißen Blutkörperchen, die der Körper zur Bekämpfung von HIV verwendet. Die wichtigsten T-Zellen sind die sogenannten „CD4-T-Zellen“.

Manche Menschen werden ohne CCR5 auf ihren T-Zellen geboren. Diese Menschen bleiben gesund und sind resistent gegen eine HIV-Infektion. Andere Menschen haben eine niedrige Anzahl von CCR5 auf ihren T-Zellen, und ihre HIV-Erkrankung ist weniger schwerwiegend und verursacht langsamer eine Krankheit (AIDS).

Um das CCR5-Protein auf den T-Zellen zu löschen, wird diese Studie eine große Anzahl von T-Zellen von Probanden isolieren und dann die ZFNs unter Verwendung eines Transportvehikels, das als viraler Vektor bezeichnet wird, abgeben. Der in dieser Studie verwendete virale Vektor wird als adenoviraler Vektor bezeichnet. Der Vektor wird den Zellen zu Beginn des Herstellungsprozesses zugesetzt und die ZFNs schlagen das CCR5-Protein aus. Zu dem Zeitpunkt, zu dem die T-Zellen den Probanden zurückgegeben werden, ist nur noch minimal Adenovirus oder ZFN vorhanden. Die Entfernung des CCR5-Proteins auf den T-Zellen, die die Probanden erhalten, ist jedoch dauerhaft.

Der Zweck dieser Forschungsstudie ist es herauszufinden, ob "Zinkfinger" modifizierte T-Zellen sind

  1. sicher an Menschen zu geben und
  2. Finden Sie heraus, wie "Zinkfinger"-modifizierte T-Zellen HIV beeinflussen

Dies ist eine experimentelle Studie. Laborstudien haben gezeigt, dass HIV daran gehindert wird, die CD4-T-Zellen abzutöten, wenn CD4-T-Zellen mit „Zinkfingern“ modifiziert werden. Auf der Grundlage dieser Laborergebnisse besteht die Möglichkeit, dass "Zinkfinger" bei HIV-infizierten Menschen wirken und ihr Immunsystem verbessern, indem sie ihren CD4-T-Zellen ermöglichen, länger zu überleben (HIV tötet normalerweise T-Zellen, die es infiziert).

Alle Probanden, die ZFN-modifizierte CD4+T-Zellen erhalten, nehmen an einer Langzeit-Follow-up-Studie zur Überwachung der Probanden teil. Die Probanden werden vier Jahre lang alle 3 Monate nachbeobachtet. Wenn die ZFN-modifizierten CD4+T-Zellen nach vier Jahren nicht mehr im Blut gefunden werden, werden die Probanden für die nächsten 6 Jahre jährlich kontaktiert. Wenn die ZFN-modifizierten CD4+T-Zellen im vierten Jahr im Blut gefunden werden, werden die Probanden weiterhin einmal im Jahr untersucht, bis die ZFN-modifizierten CD4+T-Zellen für maximal 10 Jahre nicht mehr im Blut gefunden werden.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Kohorte 1 – Patienten, bei denen zwei weitere HAART-Schemata fehlgeschlagen sind (6 Probanden)

Kohorte 2 – Patienten, denen es mit einer stabilen antiretroviralen Medikation gut geht (6 Probanden)

Kohorte 3 – Patienten mit einer nicht nachweisbaren Viruslast unter HAART, die während einer antiretroviralen Langzeittherapie einen suboptimalen Anstieg der CD4+-T-Zellen gezeigt haben. Diese Gruppe wird nicht an der strukturierten Behandlungsunterbrechung teilnehmen. (6 Fächer)

  1. Berechtigung: Körperliche Untersuchung, Krankengeschichte, Blutentnahmen für klinische Labors und Forschung.
  2. 1. Verfahren zum Sammeln von T-Zellen (Apherese genannt)
  3. 2. Verfahren zur Entnahme von T-Zellen (als Apherese bezeichnet, tritt ca. 3 Wochen nach der 1. Apherese auf) und rektale Biopsie
  4. Klinikbesuch: Körperliche Untersuchung, Blutabnahme für klinische Labore und Forschung (~1 bis 2 Wochen nach der 2. Apherese)

  5. Infusion von ZFN-modifizierten T-Zellen (~2 Wochen nach Klinikbesuch)

    Nur Kohorte 1 und Kohorte 3:

  6. Follow-up-Klinikbesuche 48, 72 Stunden; 1,2,3,6 Wochen; 2,3,6, 9 Monate nach ZFN-Infusion.

Nur Kohorte 2:

6. Beenden Sie die antiretrovirale Medikation 4 Wochen nach der ZFN-modifizierten T-Zell-Infusion.

7. Follow-up-Klinikbesuche 6, 8, 10, 12, 16, Wochen nach ZFN-modifizierter T-Zell-Infusion.

8. Wiederaufnahme der antiretroviralen Medikation 20 Wochen nach ZFN-modifizierter T-Zell-Infusion.

9. Folgebesuche in der Klinik: monatliche Besuche, bis kein HIV mehr im Blut nachweisbar ist.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

12

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • New York
      • Bronx, New York, Vereinigte Staaten, 10461
        • Jacobi Medical Cener
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Vereinigte Staaten, 19104
        • University of Pennsylvania

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

14 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

Nur Kohorte 1:

  • Patienten, die zwei weitere HAART-Therapien erhalten haben und aufgrund von Resistenz oder Toleranz versagt haben (keine Änderung der Behandlung innerhalb von 4 Wochen nach Studieneintritt) und die keine praktikablen Behandlungsoptionen haben, die wahrscheinlich zu einer vollständigen Virussuppression führen.
  • CD4+ T-Zellzahl von ≥200 Zellen/mm3
  • HIV-1-RNA ≥2000 Kopien/ml, die innerhalb von 60 Tagen vor Studieneintritt erhalten wurden, durchgeführt mit einem ultrasensitiven HIV-1-PCR-Assay.
  • Zwei HIV-1-RNA-Ebenen
  • Eine laufende Behandlung mit HIV-Entry-Hemmern wie Enfurvitid oder Maraviroc ist ausgeschlossen

Nur Kohorte 2:

  • Auf einer stabilen antiretroviralen Medikation (keine Änderungen der Behandlung innerhalb von 4 Wochen nach Studienbeginn) und bereit sein, die aktuelle antiretrovirale Therapie für die Dauer der Studie fortzusetzen, bis eine strukturierte Behandlungsunterbrechung erfolgt.
  • CD4+ T-Zellzahl von ≥450 Zellen/mm3 beim Screening; und einen dokumentierten CD4-Nadir von nicht weniger als 300 Zellen/mm.
  • HIV-1-RNA, die durch einen ultrasensitiven HIV-PCR-Assay nicht nachweisbar ist, der innerhalb von 60 Tagen vor Studieneintritt erhalten wurde, durchgeführt mit einem ultrasensitiven HIV-1-PCR-Assay.

Nur Kohorte 3:

  • Auf einer stabilen antiretroviralen Medikation (keine Änderungen der Behandlung innerhalb von 4 Wochen nach Studieneintritt) und bereit sein, die aktuelle antiretrovirale Therapie für die Dauer der Studie fortzusetzen.
  • CD4+ T-Zellzahl, die beim Screening dauerhaft 200 Zellen/mm3 beträgt
  • Die Probanden müssen mindestens 2 ununterbrochene Therapiejahre erhalten haben und seit 6 Monaten Therapie eine nicht nachweisbare Viruslast durch ultrasensitiven Assay aufweisen. Probanden, die zu irgendeinem Zeitpunkt in dieser Zeit einen einzelnen Viruslast-Blip hatten oder die intermittierende isolierte Episoden einer nachweisbaren Virämie auf niedrigem Niveau (nachweisbar, aber
  • Probanden, die derzeit Maraviroc einnehmen oder innerhalb von 6 Monaten nach Studieneintritt Maraviroc erhalten haben, sind ausgeschlossen.

Einschluss für Kohorte 1, Kohorte 2, Kohorte 3:

  • HIV-1-Infektion, dokumentiert durch ELISA und bestätigt durch Western Blot zu einem beliebigen Zeitpunkt vor Studieneintritt. Als alternativer Bestätigungstest ist eine HIV-1-Kultur, ein HIV-1-Antigen, Plasma-HIV-1-RNA oder ein zweiter Antikörpertest mit einer anderen Methode als ELISA akzeptabel.
  • Adäquater venöser Zugang und keine weiteren Kontraindikationen für die Leukapherese.
  • Am Bildschirm ermittelte Laborwerte. Hämoglobin: ≥ 10,0 (Männer); ≥ 9,5 (Frauen) g/dL Absolute Neutrophilenzahl (ANC): ≥ 1000/mm3 Thrombozytenzahl: ≥ 100.000/mm3 Serum-Kreatinin: ≤ 1,5 mg/dL (133 µmol/L) Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT ): ≤ 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN).
  • Die Probanden müssen bereit sein, sich an die von der Studie vorgeschriebenen Bewertungen zu halten; einschließlich der Nichtänderung ihres antiretroviralen Regimes (sofern nicht medizinisch indiziert) für 2 Monate in Schritt 2 (Kohorte 1) oder bis zu einer strukturierten Behandlungsunterbrechung (Kohorte 2).
  • Karnofsky Performance Score von 70 oder höher

Ausschlusskriterien:

  • Akute oder chronische Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion
  • Aktuelle oder frühere AIDS-Diagnose (nur Kohorte 1 und 2)
  • Vorgeschichte von Krebs oder Malignität (Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut erlaubt)
  • Anamnese oder Probleme mit unkontrollierter Herzerkrankung, Blutungen oder hämodynamischer Instabilität.
  • Wurden innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening mit einem experimentellen HIV-Impfstoff oder einer früheren Gentherapie unter Verwendung eines integrierenden Vektors behandelt.
  • Verwendung der folgenden Medikamente innerhalb der letzten 30 Tage: chronische Kortikosteroide, Hydroxyharnstoff oder immunmodulierende Mittel (z. B. Interleukin-2, Interferon-alpha oder -gamma, Granulozytenkolonie-stimulierende Faktoren usw.)
  • Stillen, schwanger oder nicht bereit, akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden.
  • Verwendung von Aspirin, Dyprydamol, Warfarin oder anderen Medikamenten, die wahrscheinlich die Blutplättchenfunktion oder andere Aspekte der Blutgerinnung während der 2-Wochen-Periode vor der Leukapherese beeinflussen.
  • Aktiver Drogen- oder Alkoholkonsum oder -abhängigkeit, die nach Ansicht des Prüfarztes die Einhaltung der Studienanforderungen beeinträchtigen würden
  • Schwere Krankheit, die innerhalb von 30 Tagen vor Studienbeginn eine systemische Behandlung und/oder einen Krankenhausaufenthalt erfordert.
  • Erhalt einer Impfung innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt.
  • Haben Sie eine Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Hilfsstoffe des Studienprodukts (humanes Serumalbumin, DMSO und Dextran 40).
  • Nehmen Sie derzeit Medikamente ein, die als HIV-Eintrittshemmer bezeichnet werden, wie Enfuvirtid oder Maraviroc

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Kohorte 1
Patienten, bei denen zwei weitere HAART-Therapien fehlgeschlagen sind
Biologisch: ZFN-modifizierte T-Zellen
Eine einzelne Infusion von 5-10 Milliarden ZFN-modifizierten CD4+-T-Zellen
Experimental: Kohorte 2
Patienten, denen es mit einer stabilen antiretroviralen Medikation gut geht
Biologisch: ZFN-modifizierte T-Zellen
Eine einzelne Infusion von 5-10 Milliarden ZFN-modifizierten CD4+-T-Zellen
Sonstiges: Strukturierte Behandlungsunterbrechung
Beenden Sie die Einnahme von HAART-Medikamenten für bis zu 12 Wochen (4 Wochen nach der Infusion bis 16 Wochen nach der Infusion)
Experimental: Kohorte 3
Patienten mit einer nicht nachweisbaren Viruslast bei HAART, die während einer antiretroviralen Langzeittherapie einen suboptimalen Anstieg der CD4+-T-Zellen gezeigt haben. Diese Gruppe wird nicht an der strukturierten Behandlungsunterbrechung teilnehmen.
Biologisch: ZFN-modifizierte T-Zellen
Eine einzelne Infusion von 5-10 Milliarden ZFN-modifizierten CD4+-T-Zellen

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Zeitfenster
Sicherheit - Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse
Zeitfenster: Kohorte 1, Kohorte 3 etwa 1 Jahr nach dem Screening. Kohorte 2 ungefähr 40 Wochen nach dem Screening
Kohorte 1, Kohorte 3 etwa 1 Jahr nach dem Screening. Kohorte 2 ungefähr 40 Wochen nach dem Screening

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Zeitfenster
Vergleichen Sie den Prozentsatz der CD4+- und CD8+-T-Zellen, die Zytokine als Reaktion auf die Stimulation durch HIV-spezifische Antigene nach der Infusion von αCCR5-ZFN-modifizierten autologen T-Zellen sezernieren
Zeitfenster: 8 Wochen nach der Infusion von αCCR5 ZFN-modifizierten autologen T-Zellen
8 Wochen nach der Infusion von αCCR5 ZFN-modifizierten autologen T-Zellen
Vergleichen Sie die Reaktion der CD4+- und CD8+-T-Zellen nach Stimulation durch HIV-spezifische Antigene zu Studienbeginn und 8 Wochen nach der Infusion von CCR5 ZFN-modifizierten autologen T-Zellen.
Zeitfenster: 8 Wochen nach der Infusion von CCR5 ZFN-modifizierten autologen T-Zellen
8 Wochen nach der Infusion von CCR5 ZFN-modifizierten autologen T-Zellen
Bewertung der Veränderung zwischen der CD4+-T-Zellzahl zu Studienbeginn und dem Durchschnitt von zwei aufeinanderfolgenden CD4+-T-Zellzahlwerten nach der Dosierung und kurz vor Beginn eines neuen Arzneimittelschemas oder in Woche 8 und 12, je nachdem, was zuerst eintritt.
Zeitfenster: Woche 8 oder 12
Woche 8 oder 12
Kohorte 1: Bewertung der Veränderung zwischen dem log10-HIV-1-RNA-Ausgangswert und dem Durchschnitt von zwei aufeinanderfolgenden Viruslastmessungen der log10-HIV-1-RNA-Spiegel nach der Dosierung.
Zeitfenster: Woche 8 und 12
Woche 8 und 12
Kohorte 2: Bewertung der Zeit bis zum Wiederauftreten einer Viruslast von >500 Kopien/ml und des viralen Sollwerts nach STI, definiert durch den Durchschnitt der Messwerte in Woche 12 und 16 (Woche 8 und 12 nach STI).
Zeitfenster: Woche 8 und Woche 12
Woche 8 und Woche 12
Es sollte die Persistenz von CCR5 ZFN-modifizierten autologen T-Zellen im peripheren Blut und in Darmschleimhäuten untersucht werden.
Zeitfenster: Kohorte 1,3: Woche 6 und Monat 9. Kohorte 2: Tag 21, Woche 16
Kohorte 1,3: Woche 6 und Monat 9. Kohorte 2: Tag 21, Woche 16
Zur Überwachung der viralen Drift vom trophischen CCR5- zum CXCR4-Virus nach der Behandlung mit dem Monogram Trofile-Assay und der Änderung des genotypischen viralen Resistenzprofils mit dem Monogram GenSeq-Assay.
Zeitfenster: Nur Kohorte 2: Woche 16
Nur Kohorte 2: Woche 16

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

University of Pennsylvania

Mitarbeiter

Sangamo Therapeutics

Ermittler

  • Hauptermittler: David Stein, MD, Jacobi Medical Center

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Januar 2009

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. Januar 2013

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. Januar 2013

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

4. Februar 2009

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

11. Februar 2009

Zuerst gepostet (Schätzen)

12. Februar 2009

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

8. Februar 2019

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

6. Februar 2019

Zuletzt verifiziert

1. Februar 2019

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 806383

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

Nein

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

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