Tämä sivu käännettiin automaattisesti, eikä käännösten tarkkuutta voida taata. Katso englanninkielinen versio lähdetekstiä varten.

Autologiset T-solut, jotka on geneettisesti muunnettu CCR5-geenissä sinkkisormen nukleaasien SB-728 avulla HIV:lle (Zinc-Finger)

keskiviikko 6. helmikuuta 2019 päivittänyt: University of Pennsylvania

Vaiheen I tutkimus autologisista T-soluista, joita sinkkisormen nukleaasit SB-728 ovat muuntaneet geneettisesti CCR5-geenissä HIV-tartunnan saaneilla potilailla

Tällä tutkimustutkimuksella tutkitaan uutta tapaa mahdollisesti hoitaa HIV:tä. Tätä ainetta kutsutaan "sinkkisorminukleaasiksi" tai lyhennettynä ZFN:ksi. ZFN:t ovat proteiineja, jotka voivat poistaa toisen proteiinin nimeltä CCR5. Tätä CCR5-proteiinia tarvitaan tietyille yleisille HIV-tyypeille (CCR5 trooppinen) päästäkseen T-soluihin ja infektoimaan niitä. T-solut ovat yksi valkosoluista, joita keho käyttää HIV:tä vastaan. Tärkeimmät T-solut ovat niitä, joita kutsutaan "CD4 T-soluiksi".

Jotkut ihmiset syntyvät ilman CCR5:tä T-soluissaan. Nämä ihmiset pysyvät terveinä ja vastustuskykyisiä HIV-tartunnalle. Muilla ihmisillä on alhainen määrä CCR5:tä T-soluissaan, ja heidän HIV-tautinsa on vähemmän vakava ja aiheuttaa hitaammin taudin (AIDS).

CCR5-proteiinin poistamiseksi T-soluista tässä tutkimuksessa eristetään suuria määriä T-soluja koehenkilöistä ja toimitetaan sitten ZFN:t käyttämällä kuljetusvehikkeliä, jota kutsutaan virusvektoriksi. Tässä tutkimuksessa käytettyä virusvektoria kutsutaan adenovirusvektoriksi. Vektori lisätään soluihin valmistusprosessin alussa ja ZFN:t poistavat CCR5-proteiinin. Siihen mennessä, kun T-solut palautetaan kohteille, adenovirusta tai ZFN:ää on läsnä minimaalisesti. CCR5-proteiinin poisto T-soluista, joita kohdehenkilöt saavat, on kuitenkin pysyvää.

Tämän tutkimustutkimuksen tarkoituksena on selvittää, ovatko "sinkkisormi" modifioidut T-solut

  1. turvallista antaa ihmisille ja
  2. selvittää, kuinka "sinkkisormi" modifioitu T-solu vaikuttaa HIV:hen

Tämä on kokeellinen tutkimus. Laboratoriotutkimukset ovat osoittaneet, että kun CD4 T-soluja modifioidaan "sinkkisormilla", HIV estetään tappamasta CD4 T-soluja. Näiden laboratoriotulosten perusteella on mahdollista, että "sinkkisormet" voivat toimia HIV-tartunnan saaneilla ihmisillä ja parantaa heidän immuunijärjestelmäänsä antamalla heidän CD4-T-solujensa selviytyä pidempään (HIV yleensä tappaa tartuttamansa T-solut).

Kaikki koehenkilöt, jotka saavat ZFN-modifioituja CD4+T-soluja, ilmoittautuvat pitkäaikaiseen seurantatutkimukseen koehenkilöiden tarkkailemiseksi. Tutkittavia seurataan kolmen kuukauden välein neljän vuoden ajan. Jos ZFN-modifioituja CD4+T-soluja ei enää löydy verestä neljän vuoden jälkeen, koehenkilöihin otetaan yhteyttä vuosittain seuraavien 6 vuoden ajan. Jos ZFN-muunneltuja CD4+T-soluja löydetään verestä neljäntenä vuonna, koehenkilöitä nähdään edelleen kerran vuodessa, kunnes ZFN-modifioituja CD4+T-soluja ei enää löydy verestä enintään 10 vuoteen.

Tutkimuksen yleiskatsaus

Tila

Valmis

Ehdot

Interventio / Hoito

Yksityiskohtainen kuvaus

Kohortti 1 – Potilaat, joille kaksi muuta HAART-hoitoa on epäonnistunut (6 potilasta)

Kohortti 2 – Potilaat, jotka saavat hyvin vakaata antiretroviraalista lääkitystä (6 henkilöä)

Kohortti 3 – Potilaat, joilla on havaitsematon viruskuorma HAART:lla ja jotka ovat osoittaneet suboptimaalista CD4+ T-solujen kasvua pitkäaikaisen antiretroviraalisen hoidon aikana. Tämä ryhmä ei osallistu strukturoituun hoidon keskeytykseen. (6 aihetta)

  1. Kelpoisuus: Fyysinen koe, sairaushistoria, kliinisen laboratorion ja tutkimuksen verinäytteet.
  2. Ensimmäinen toimenpide T-solujen keräämiseksi (kutsutaan afereesiksi)
  3. Toinen toimenpide T-solujen keräämiseksi (kutsutaan afereesiksi, joka tapahtuu noin 3 viikkoa ensimmäisen afereesin jälkeen) ja peräsuolen biopsia
  4. Klinikkakäynti: Fyysinen koe, verenotto kliinisille laboratorioille ja tutkimukselle (noin 1-2 viikkoa 2. afereesin jälkeen)

  5. ZFN-modifioitujen T-solujen infuusio (noin 2 viikkoa klinikkakäynnin jälkeen)

    Vain kohortti 1 ja kohortti 3:

  6. Seuranta klinikkakäynnit 48, 72 tuntia; 1,2,3,6 viikkoa; 2, 3, 6, 9 kuukautta ZFN-infuusion jälkeen.

Vain kohortti 2:

6. Lopeta antiretroviraaliset lääkkeet 4 viikkoa ZFN-modifioitujen T-solujen infuusion jälkeen.

7. Seurantaklinikan käynnit 6, 8, 10, 12, 16 viikkoa ZFN-modifioitujen T-soluinfuusion jälkeen.

8. Aloita antiretroviraaliset lääkkeet uudelleen 20 viikkoa ZFN-modifioitujen T-solujen infuusion jälkeen.

9. Seurantaklinikkakäynnit: kuukausittaiset käynnit, kunnes verestä ei löydy havaittavaa HIV:tä.

Opintotyyppi

Interventio

Ilmoittautuminen (Todellinen)

12

Vaihe

  • Vaihe 1

Yhteystiedot ja paikat

Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.

Opiskelupaikat

  • Yhdysvallat
    • New York
      • Bronx, New York, Yhdysvallat, 10461
        • Jacobi Medical Cener
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Yhdysvallat, 19104
        • University of Pennsylvania

Osallistumiskriteerit

Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.

Kelpoisuusvaatimukset

Opintokelpoiset iät

16 vuotta ja vanhemmat (Aikuinen, Vanhempi Aikuinen)

Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia

Ei

Sukupuolet, jotka voivat opiskella

Kaikki

Kuvaus

Sisällyttämiskriteerit:

Vain kohortti 1:

  • Potilaat, jotka ovat saaneet kaksi muuta HAART-hoitoa ja jotka ovat epäonnistuneet resistenssin tai toleranssin vuoksi (ei muutoksia hoitoon 4 viikon kuluessa tutkimukseen osallistumisesta) ja joilla ei ole toteuttamiskelpoisia hoitovaihtoehtoja, jotka todennäköisesti johtaisivat täydelliseen viruksen suppressioon.
  • CD4+ T-solujen määrä ≥200 solua/mm3
  • HIV-1 RNA ≥ 2000 kopiota/ml saatu 60 päivän sisällä ennen tutkimukseen tuloa suoritettu ultrasensitiivisellä HIV-1 PCR -määrityksellä.
  • Kaksi HIV-1 RNA -tasoa
  • Meneillään oleva hoito HIV:n sisäänpääsyn estäjillä, kuten enfurvitidilla tai maravirokilla, on suljettu pois

Vain kohortti 2:

  • Stabiili antiretroviraalinen lääkitys (ei muutoksia hoitoon 4 viikon kuluessa tutkimukseen osallistumisesta) ja on valmis jatkamaan nykyistä antiretroviraalista hoitoa tutkimuksen ajan, kunnes hänelle tehdään strukturoitu hoitokeskeytys.
  • CD4+ T-solumäärä ≥450 solua/mm3 seulonnassa; ja dokumentoitu CD4-matali, joka on vähintään 300 solua/mm.
  • HIV-1 RNA:ta ei voida havaita ultrasensitiivisellä HIV-PCR-määrityksellä, joka saatiin 60 päivän sisällä ennen tutkimukseen tuloa, joka suoritettiin ultrasensitiivisellä HIV-1 PCR -määrityksellä.

Vain kohortti 3:

  • Stabiili antiretroviraalinen lääkitys (ei muutoksia hoitoon 4 viikon kuluessa tutkimukseen osallistumisesta) ja on valmis jatkamaan nykyistä antiretroviraalista hoitoa tutkimuksen ajan.
  • CD4+ T-solujen määrä, joka on jatkuvasti 200 solua/mm3 seulonnassa
  • Potilaiden on täytynyt saada vähintään 2 vuotta yhtäjaksoista hoitoa ja heillä on ollut havaitsematon viruskuormitus ultrasensitiivisellä määrityksellä 6 kuukauden hoidon jälkeen. Koehenkilöt, joilla on ollut yksittäinen viruskuormituspysähdys milloin tahansa tänä aikana tai joilla on ajoittaisia ​​yksittäisiä havaittavissa olevia matalan tason viremiajaksoja (havaittavissa, mutta
  • Koehenkilöt, jotka käyttävät parhaillaan maravirokia tai ovat saaneet maravirokia 6 kuukauden kuluessa tutkimukseen saapumisesta, suljetaan pois.

Kohortin 1, kohortin 2 ja kohortin 3 sisällyttäminen:

  • HIV-1-infektio, joka on dokumentoitu ELISA:lla ja vahvistettu Western blot -menetelmällä milloin tahansa ennen tutkimukseen tuloa. HIV-1-viljelmä, HIV-1-antigeeni, plasman HIV-1-RNA tai toinen vasta-ainetesti muulla menetelmällä kuin ELISA-menetelmällä hyväksytään vaihtoehtoisena varmistustestinä.
  • Riittävä laskimopääsy, eikä muita leukafereesin vasta-aiheita.
  • Seulalla saadut laboratorioarvot. Hemoglobiini: ≥ 10,0 (miehet); ≥ 9,5 (naiset) g/dl Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC): ≥ 1000/mm3 Verihiutalemäärä: ≥ 100 000/mm3 Seerumin kreatiniini: ≤ 1,5 mg/dL (133 µmol/l) aminotransferaasi (transferaasi-TAL) ): ≤ 2,5 kertaa normaalin yläraja (ULN).
  • Tutkittavien on oltava halukkaita noudattamaan tutkimuksen edellyttämiä arviointeja; mukaan lukien antiretroviraalisen hoito-ohjelman muuttaminen (ellei se ole lääketieteellisesti aiheellista) 2 kuukauden ajan vaiheessa 2 (kohortti 1) tai strukturoidun hoidon keskeyttämiseen asti (kohortti 2).
  • Karnofskyn suorituskykypisteet 70 tai enemmän

Poissulkemiskriteerit:

  • Akuutti tai krooninen hepatiitti B tai hepatiitti C -infektio
  • Nykyinen tai aiempi AIDS-diagnoosi (vain kohortti 1 ja 2)
  • Aiempi syöpä tai pahanlaatuinen kasvain (ihon tyvisolu- tai okasolusyöpä sallittu)
  • Hallitsemattoman sydänsairauden, verenvuodon tai hemodynaamisen epävakauden historia tai ongelmat.
  • Heitä on aiemmin hoidettu millä tahansa kokeellisella HIV-rokotteella 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa tai mitä tahansa aikaisempaa geeniterapiaa integroivaa vektoria käyttäen.
  • Seuraavien lääkkeiden käyttö viimeisen 30 päivän aikana: krooniset kortikosteroidit, hydroksiurea tai immunomoduloivat aineet (esim. interleukiini-2, interferoni-alfa tai gamma, granulosyyttipesäkkeitä stimuloivat tekijät jne.)
  • Imettävät, raskaana olevat tai eivät halua käyttää hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.
  • Aspiriinin, dyrydamolin, varfariinin tai minkä tahansa muun lääkkeen, joka todennäköisesti vaikuttaa verihiutaleiden toimintaan tai muihin veren hyytymiseen liittyviin näkökohtiin, käyttö leukafereesia edeltäneiden 2 viikon aikana.
  • Aktiivinen huumeiden tai alkoholin käyttö tai riippuvuus, joka tutkijan mielestä häiritsee tutkimusvaatimusten noudattamista
  • Vakava sairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa ja/tai sairaalahoitoa 30 päivän sisällä ennen tutkimukseen tuloa.
  • Rokotuksen vastaanotto 30 päivän sisällä ennen tutkimukseen tuloa.
  • Sinulla on allergia tai yliherkkyys tutkimustuotteen apuaineille (ihmisen seerumin albumiini, DMSO ja dekstraani 40).
  • Tällä hetkellä käytät lääkkeitä, joita kutsutaan HIV:n sisäänpääsyn estäjiksi, kuten enfuvirtidi tai maravirokki

Opintosuunnitelma

Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.

Miten tutkimus on suunniteltu?

Suunnittelun yksityiskohdat

  • Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
  • Jako: Ei satunnaistettu
  • Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
  • Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)

Aseet ja interventiot

Osallistujaryhmä / Arm
Interventio / Hoito
Kokeellinen: Kohortti 1
Potilaat, joille kaksi muuta HAART-hoitoa on epäonnistunut
Biologinen: ZFN-modifioidut T-solut
Yksi infuusio 5-10 miljardia ZFN-modifioitua CD4+ T-solua
Kokeellinen: Kohortti 2
Potilaat voivat hyvin vakaalla antiretroviraalisella lääkkeellä
Biologinen: ZFN-modifioidut T-solut
Yksi infuusio 5-10 miljardia ZFN-modifioitua CD4+ T-solua
Muut: Strukturoidun hoidon keskeytys
Lopeta HAART-lääkityksen käyttö enintään 12 viikoksi (4 viikkoa infuusion jälkeen ja 16 viikkoa infuusion jälkeen)
Kokeellinen: Kohortti 3
Potilaat, joilla on havaitsematon HAART-viruskuorma ja jotka ovat osoittaneet suboptimaalista CD4+ T-solujen kasvua pitkäaikaisen antiretroviraalisen hoidon aikana. Tämä ryhmä ei osallistu strukturoituun hoidon keskeytykseen.
Biologinen: ZFN-modifioidut T-solut
Yksi infuusio 5-10 miljardia ZFN-modifioitua CD4+ T-solua

Mitä tutkimuksessa mitataan?

Ensisijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Aikaikkuna
Turvallisuus - Hoitoon liittyvät haittatapahtumat
Aikaikkuna: Kohortti 1, kohortti 3 noin 1 vuosi seulonnasta. Kohortti 2 noin 40 viikkoa seulonnasta
Kohortti 1, kohortti 3 noin 1 vuosi seulonnasta. Kohortti 2 noin 40 viikkoa seulonnasta

Toissijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Aikaikkuna
Vertaa niiden CD4+- ja CD8+ T-solujen prosenttiosuutta, jotka erittävät sytokiinejä vasteena HIV-spesifisten antigeenien stimulaatiolle αCCR5 ZFN-modifioitujen autologisten T-solujen infuusion jälkeen
Aikaikkuna: 8 viikkoa αCCR5 ZFN-modifioitujen autologisten T-solujen infuusion jälkeen
8 viikkoa αCCR5 ZFN-modifioitujen autologisten T-solujen infuusion jälkeen
Vertaa CD4+- ja CD8+-T-soluvastetta HIV-spesifisten antigeenien stimuloinnin jälkeen lähtötilanteessa ja 8 viikkoa CCR5 ZFN-modifioitujen autologisten T-solujen infuusion jälkeen.
Aikaikkuna: 8 viikkoa CCR5 ZFN-modifioitujen autologisten T-solujen infuusion jälkeen
8 viikkoa CCR5 ZFN-modifioitujen autologisten T-solujen infuusion jälkeen
Arvioida muutos lähtötason CD4+ T-solumäärän ja kahden peräkkäisen CD4+ T-solumäärän arvon keskiarvon välillä annostelun jälkeen ja juuri ennen uuden lääkehoidon aloittamista tai viikoilla 8 ja 12 sen mukaan, kumpi tulee ensin.
Aikaikkuna: viikko 8 tai 12
viikko 8 tai 12
Kohortti 1: Arvioida muutosta lähtötason log10 HIV-1 RNA -tason ja kahden peräkkäisen viruskuormitusmittauksen keskiarvon välillä annoksen jälkeen.
Aikaikkuna: viikot 8 ja 12
viikot 8 ja 12
Kohortti 2: Arvioi aika, joka kuluu uusiutumiseen >500 kopioon/ml viruskuormitukseen, ja viruksen asetuspiste STI:n jälkeen määritettynä viikon 12 ja 16 lukemien keskiarvona (viikko 8 ja 12 STI:n jälkeen).
Aikaikkuna: Viikko 8 ja viikko 12
Viikko 8 ja viikko 12
Tutkia CCR5 ZFN-modifioitujen autologisten T-solujen pysyvyyttä ääreisveressä ja suoliston limakalvoissa.
Aikaikkuna: Kohortti 1, 3: viikko 6 ja kuukausi 9. Kohortti 2: päivä 21, viikko 16
Kohortti 1, 3: viikko 6 ja kuukausi 9. Kohortti 2: päivä 21, viikko 16
Tarkkaile viruksen siirtymistä CCR5:stä CXCR4-trofiseen virukseen hoidon jälkeen käyttämällä Monogram Trofile -määritystä ja genotyyppisen virusresistenssiprofiilin muutosta käyttämällä Monogram GenSeq -määritystä.
Aikaikkuna: Vain kohortti 2: viikko 16
Vain kohortti 2: viikko 16

Yhteistyökumppanit ja tutkijat

Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.

Sponsori

University of Pennsylvania

Yhteistyökumppanit

Sangamo Therapeutics

Tutkijat

  • Päätutkija: David Stein, MD, Jacobi Medical Center

Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä

Tutkimusta koskevien tietojen syöttämisestä vastaava henkilö toimittaa nämä julkaisut vapaaehtoisesti. Nämä voivat koskea mitä tahansa tutkimukseen liittyvää.

Yleiset julkaisut

Hyödyllisiä linkkejä

Opintojen ennätyspäivät

Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan ​​julkisella verkkosivustolla.

Opi tärkeimmät päivämäärät

Opiskelun aloitus

Torstai 1. tammikuuta 2009

Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)

Tiistai 1. tammikuuta 2013

Opintojen valmistuminen (Todellinen)

Tiistai 1. tammikuuta 2013

Opintoihin ilmoittautumispäivät

Ensimmäinen lähetetty

Keskiviikko 4. helmikuuta 2009

Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit

Keskiviikko 11. helmikuuta 2009

Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)

Torstai 12. helmikuuta 2009

Tutkimustietojen päivitykset

Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)

Perjantai 8. helmikuuta 2019

Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit

Keskiviikko 6. helmikuuta 2019

Viimeksi vahvistettu

Perjantai 1. helmikuuta 2019

Lisää tietoa

Tähän tutkimukseen liittyvät termit

Avainsanat

Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja

Muut tutkimustunnusnumerot

  • 806383

Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)

Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?

Ei

Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat

Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta

Joo

Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta

Ei

Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .

Kliiniset tutkimukset HIV-infektiot

Kliiniset tutkimukset ZFN-modifioidut T-solut

Hae vastaavia kokeiluja

Sponsorit ja yhteistyökumppanit

Sairaudet

Huumeiden interventiot

CROs by country

CROs in Spain

Ehdot

Harvinaiset sairaudet

Huumeiden interventiot

Ravintolisät

Sponsori / yhteistyökumppanit

Sijainnit

3
Tilaa