Toll-like Receptor (TLR) Ligand-modnet dendritiske cellevaccination hos melanompatienter

1. Begrundelse

   Immunterapi med anvendelse af ex vivo-genererede og tumorantigen-ladede dendritiske celler (DC) er nu med succes blevet introduceret i klinikken. Et begrænset, men konsistent, antal objektive immunologiske og kliniske responser er blevet observeret. Indtil videre er det stadig uklart, hvorfor nogle patienter reagerer og andre ikke, men der er en generel konsensus om, at de nuværende protokoller, der anvendes til at generere DC, muligvis ikke resulterer i induktion af optimale Th1-responser. Vi og andre har vist, at DC-modning er en af ​​de afgørende faktorer, ikke kun for effektiv DC-migrering, men også for at inducere effektive antitumor-immunresponser hos cancerpatienter. I øjeblikket består den "gyldne standard", der bruges til at modne DC, af en cocktail af pro-inflammatoriske cytokiner (IL-1beta, IL-6, TNFalpha) og prostaglandin E2 (PGE2). Nylige musedata viste imidlertid, at modning af DC ved udelukkende pro-inflammatoriske cytokiner gav DC, der understøttede T-celle klonal ekspansion, men ikke effektivt dirigerede effektor T-celledifferentiering. Interessant nok var DC modnet i nærvær af Toll-lignende receptor (TLR)-ligander i stand til at inducere fuld T-celle-effektorfunktion og frigivet mere potente immunresponser. Vi har for nylig identificeret vacciner mod infektionssygdomme, der indeholder TLR-ligander og er i stand til at inducere DC-modning. Denne viden giver en ny anvendelse for disse klinisk anvendelige midler: DC-stimulatorer af klinisk kvalitet. En klinisk grad DC-modningsprotokol udvikles, hvor TLR-ligander (forebyggende vacciner) og PGE2 kombineres, hvilket resulterede i dannelsen af ​​moden DC, der udskiller høje niveauer af nøglecytokinet IL-12. Desuden inducerede disse TLR-ligandmodnede DC T-celler, der udskiller mindst 20 gange højere niveauer af effektorcytokinerne IFNalpha og TNFalpha sammenlignet med DC, der modnes i fravær af TLR-ligander. Som konklusion viser disse in vitro-data, at TLR-ligandmodnet DC er lovende kandidater til at forbedre immunologiske og kliniske responser i cancerimmunterapi.

2. Mål

   Dette er en eksplorativ undersøgelse, der består af to dele. I del I udføres en dosisoptrapning, og det primære formål er sikkerheden ved forskellige doser af TLR-DC. I del II vil TLR-DC-vaccination blive sammenlignet med cytokinmodnet DC-vaccination, og det primære formål med denne del er den immunologiske respons på TLR-DC-vaccination, hvor toksicitet og klinisk effekt er sekundære mål. Disse undersøgelser vil give vigtige data om sikkerheden og immunologiske virkninger af TLR-modnet DC.

3. Studere design

   Dette studie er et åbent prospektivt eksplorativt interventionsstudie.

4. Studiepopulation

   Vores undersøgelsespopulation består af HLA-A2.1 positive melanompatienter med dokumenteret ekspression af melanomassocierede tumorantigener gp100 og tyrosinase. Melanompatienter med regional lymfeknudemetastase, hvor der er planlagt eller udført en radikal lymfeknudedissektion inden for 2 måneder efter inklusion i denne undersøgelse (benævnt yderligere som trin III) og melanompatienter med målbare fjernmetastaser (videre omtalt som trin IV) vil være med.

5. Hovedundersøgelsens endepunkter

De primære formål med undersøgelsen er at undersøge toksiciteten af ​​TLR-DC ved dosiseskalering af DC-tal i del I, og at undersøge immunologiske responser på TLR-DC-vaccination i del II af undersøgelsen.

Immunologiske reaktioner er:

1. Migrationskapaciteten af ​​TLR-liganden modnet DC in vivo.
2. Aktivering af immunceller in vivo.
3. Den immunologiske reaktion induceret med TLR-ligand-modnet DC ladet med mRNA, der koder for melanom-associerede tumorantigener (gp100 og tyrosinase).

Sikkerhed og klinisk effekt er sekundære mål.