Toll-like Receptor (TLR) -ligandi kypsyneiden dendriittisolujen rokotus melanoomapotilailla

1. Perustelut

   Klinikalla on nyt onnistuneesti otettu käyttöön immunoterapia, jossa sovelletaan ex vivo -tuotettuja ja kasvainantigeenilla kuormitettuja dendriittisoluja (DC). Rajoitettu, mutta johdonmukainen määrä objektiivisia immunologisia ja kliinisiä vasteita on havaittu. Toistaiseksi on epäselvää, miksi jotkut potilaat reagoivat ja toiset eivät, mutta yleinen yksimielisyys vallitsee siitä, että nykyiset protokollat, joita käytetään DC: n tuottamiseen, eivät välttämättä johda optimaalisten Th1-vasteiden induktioon. Me ja muut olemme osoittaneet, että DC-kypsyminen on yksi keskeisistä tekijöistä, ei vain tehokkaalle DC-migraatiolle, vaan myös tehokkaiden kasvainten vastaisten immuunivasteiden indusoimiseksi syöpäpotilailla. Tällä hetkellä DC:n kypsyttämiseen käytetty "kultainen standardi" koostuu tulehdusta edistävien sytokiinien (IL-1beta, IL-6, TNFalpha) ja prostaglandiini E2:n (PGE2) cocktailista. Viimeaikaiset hiiritiedot osoittivat kuitenkin, että DC:n kypsyminen yksinomaan tulehdusta edistävien sytokiinien vaikutuksesta tuotti DC:itä, jotka tukivat T-solujen kloonilaajentumista, mutta eivät pystyneet ohjaamaan tehokkaasti efektori-T-solujen erilaistumista. Mielenkiintoista on, että Toll-tyyppisten reseptorien (TLR) läsnä ollessa kypsyneet DC-ligandit kykenivät indusoimaan täyden T-soluefektoritoiminnan ja vapauttamaan tehokkaampia immuunivasteita. Olemme äskettäin tunnistaneet rokotteita tartuntatauteja vastaan, jotka sisältävät TLR-ligandeja ja pystyvät indusoimaan DC-kypsymistä. Tämä tieto tarjoaa uuden sovelluksen näille kliinisesti sovellettaville aineille: kliinisen laadun DC-stimulaattorit. Kehitetään kliinisen asteen DC-kypsymisprotokolla, jossa TLR-ligandit (ennaltaehkäisevät rokotteet) ja PGE2 yhdistetään, mikä johti kypsien DC-solujen syntymiseen, jotka erittävät suuria määriä avainsytokiinia IL-12. Lisäksi nämä TLR-ligandit kypsyivät DC:n indusoimat T-solut, jotka erittävät vähintään 20 kertaa korkeampia tasoja efektorisytokiineja IFNalpha ja TNFalpha verrattuna DC:iin, jotka kypsyivät TLR-ligandien puuttuessa. Yhteenvetona voidaan todeta, että nämä in vitro -tiedot osoittavat, että TLR-ligandilla kypsyneet DC:t ovat lupaavia ehdokkaita parantamaan immunologisia ja kliinisiä vasteita syövän immunoterapiassa.

2. Tavoitteet

   Tämä on tutkiva tutkimus, joka koostuu kahdesta osasta. Osassa I suoritetaan annoskorotus ja ensisijaisena tavoitteena on TLR-DC:n eri annosten turvallisuus. Osassa II TLR-DC-rokotusta verrataan sytokiinikypsytettyyn DC-rokotteeseen, ja tämän osan ensisijainen tavoite on immunologinen vaste TLR-DC-rokotteelle, jolloin toksisuus ja kliininen teho ovat toissijaisia ​​tavoitteita. Nämä tutkimukset tarjoavat tärkeitä tietoja TLR-kypsytetyn DC:n turvallisuudesta ja immunologisista vaikutuksista.

3. Opintojen suunnittelu

   Tämä tutkimus on avoin prospektiivinen tutkiva interventiotutkimus.

4. Tutkimuspopulaatio

   Tutkimuspopulaatiomme koostuu HLA-A2.1-positiivisista melanoomapotilaista, joilla on todistetusti melanoomaan liittyvien kasvainantigeenien gp100 ja tyrosinaasin ilmentyminen. Melanoomapotilaat, joilla on alueellisia imusolmukkeiden etäpesäkkeitä, joille suunnitellaan tai suoritetaan radikaali imusolmukkeiden dissektio 2 kuukauden sisällä tähän tutkimukseen osallistumisesta (jäljempänä vaihe III), ja melanoomapotilaat, joilla on mitattavissa olevia etäpesäkkeitä (jäljempänä vaihe IV) olla mukana.

5. Tärkeimmät tutkimuksen päätepisteet

Tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on tutkia TLR-DC:n toksisuutta nostamalla DC-lukujen annosta osassa I ja tutkia immunologisia vasteita TLR-DC-rokotuksella tutkimuksen osassa II.

Immunologiset vasteet ovat:

1. TLR-ligandin migraatiokyky kypsytti DC:tä in vivo.
2. Immuunisolujen aktivointi in vivo.
3. TLR-ligandilla indusoitu immunologinen vaste kypsytti DC:tä, joka oli ladattu mRNA:lla, joka koodaa melanoomaan liittyviä kasvainantigeenejä (gp100 ja tyrosinaasi).

Turvallisuus ja kliininen teho ovat toissijaisia ​​tavoitteita.