Vacunación de células dendríticas maduras con ligando del receptor tipo Toll (TLR) en pacientes con melanoma

1. Razón fundamental

   La inmunoterapia que aplica células dendríticas (DC) generadas ex vivo y cargadas de antígeno tumoral ahora se ha introducido con éxito en la clínica. Se ha observado un número limitado, pero consistente, de respuestas inmunológicas y clínicas objetivas. Hasta el momento, no está claro por qué algunos pacientes responden y otros no, pero existe un consenso general de que los protocolos actuales aplicados para generar CD pueden no dar como resultado la inducción de respuestas Th1 óptimas. Nosotros y otros hemos demostrado que la maduración de DC es uno de los factores cruciales, no solo para la migración efectiva de DC sino también para inducir respuestas inmunes antitumorales efectivas en pacientes con cáncer. Actualmente, el "estándar de oro" utilizado para madurar DC consiste en un cóctel de citoquinas proinflamatorias (IL-1beta, IL-6, TNFalpha) y prostaglandina E2 (PGE2). Los datos recientes en ratones demostraron, sin embargo, que la maduración de DC por citoquinas proinflamatorias únicamente produjo DC que apoyaron la expansión clonal de células T, pero no lograron dirigir de manera eficiente la diferenciación de células T efectoras. Curiosamente, las CD maduradas en presencia de ligandos del receptor tipo Toll (TLR) fueron capaces de inducir la función efectora completa de las células T y desencadenar respuestas inmunitarias más potentes. Recientemente identificamos vacunas contra enfermedades infecciosas que contienen ligandos TLR y son capaces de inducir la maduración de DC. Este conocimiento proporciona una nueva aplicación para estos agentes aplicables clínicamente: estimuladores de CC de grado clínico. Se desarrolla un protocolo de maduración de DC de grado clínico en el que se combinan ligandos de TLR (vacunas preventivas) y PGE2, lo que resultó en la generación de DC maduras que secretan altos niveles de la citoquina clave IL-12. Además, estas DC maduradas con ligando de TLR indujeron células T que secretaban niveles al menos 20 veces más altos de las citocinas efectoras IFNalfa y TNFalfa en comparación con las DC maduradas en ausencia de ligandos de TLR. En conclusión, estos datos in vitro demuestran que las CD maduradas con ligando TLR son candidatas prometedoras para mejorar las respuestas inmunológicas y clínicas en la inmunoterapia contra el cáncer.

2. Objetivos

   Este es un estudio exploratorio, que consta de dos partes. En la parte I se realiza un escalado de dosis y el objetivo principal es la seguridad de diferentes dosis de TLR-DC. En la parte II se comparará la vacunación con TLR-DC con la vacunación con DC maduradas con citocinas y el objetivo principal de esta parte es la respuesta inmunológica a la vacunación con TLR-DC, siendo objetivos secundarios la toxicidad y la eficacia clínica. Estos estudios proporcionarán datos importantes sobre la seguridad y los efectos inmunológicos de las CD maduradas con TLR.

3. Diseño del estudio

   Este estudio es un estudio de intervención exploratorio prospectivo de etiqueta abierta.

4. Población de estudio

   Nuestra población de estudio consiste en pacientes con melanoma HLA-A2.1 positivo, con expresión comprobada de antígenos tumorales gp100 y tirosinasa asociados al melanoma. Los pacientes de melanoma con metástasis en los ganglios linfáticos regionales en los que se planifique o se realice una disección radical de los ganglios linfáticos dentro de los 2 meses posteriores a la inclusión en este estudio (en adelante, estadio III) y los pacientes de melanoma con metástasis a distancia medibles (en adelante, estadio IV) ser incluido.

5. Principales criterios de valoración del estudio

Los objetivos principales del estudio son investigar la toxicidad de TLR-DC mediante el aumento de dosis de los números de DC en la parte I e investigar las respuestas inmunológicas tras la vacunación con TLR-DC en la parte II del estudio.

Las respuestas inmunológicas son:

1. La capacidad migratoria de las CD maduradas con ligando TLR in vivo.
2. La activación de las células inmunitarias in vivo.
3. La respuesta inmunológica inducida con DC madurada con ligando TLR cargada con ARNm que codifica antígenos tumorales asociados a melanoma (gp100 y tirosinasa).

La seguridad y la eficacia clínica son objetivos secundarios.